贝伐珠单抗治疗宫颈癌脑转移瘤 PD-(L)1、CTLA的上市申请及申请

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宫颈癌联合免疫治疗时代来临，PD(L)1、CTLA-4、与其他靶向药物的联合治疗不断探索。在免疫联合治疗下，PD-L1的表达状态可能不再是限制因素。

01PD-(L)1 抑制剂的竞争加剧

它是第一个获批用于宫颈癌的 PD-1 抑制剂。它还为后续寻求上市的新药制定了新标准。

2018年FDA批准单药用于PD-L1阳性（CPS≥1）二线人群，基于疗效数据14% ORR（9个PR，2个CR）。2021年4月10日，批准与化疗±贝伐单抗联合用于 PD-L1 阳性（CPS ≥1） 宫颈癌的一线治疗，基于称为 -826 的 III 期试验，+ 化疗与 PD 中的化疗 -L1 阳性人群表现出生存获益，OS HR=0.64 和 PFS HR=0.62。

PD -PFS 和 OS 导致 L1 阳性人群

迄今为止，联合化疗一线治疗晚期宫颈癌的OS数据改善至mOS 24.4 vs. 16.5 mos (HR=0. 67, p

晚期宫颈癌的一线治疗可提高生存率

这些数据的产生也对PD-(L)1抑制剂上市应用的后续开发产生影响。首先是宣布2021年4月提交BLA用于宫颈癌二线治疗，基于PD-L1阳性肿瘤缓解率为20%，所有肿瘤（PD-L1阳性和阴性）均为15%，中位反应持续时间为 15.4 个月数据。但在10月获批为一线治疗后，FDA认为对其加速审批进行审查不妥，主动撤回了对宫颈癌患者的上市申请。此前，它抱怨在试验中看到了一些 PD-L1 阴性的人，ORR 为 8%，但 FDA 认为数量太少，无法考虑；然后再生元、赛诺菲在 2022 年 1 月宣布，他们将撤回其作为宫颈癌二线治疗药物的 FDA 申请，因为他们无法在上市后研究中与 FDA 保持一致；他们表示将继续与世界其他地区的监管机构进行讨论。在其 III 期试验--1 试验中，单药显示出相对于化疗的生存获益，中位 OS 12.0 vs 8.5 mos (HR=0.69, p

已进入辅助治疗探索。在 -A18 试验中，计划将患者随机分组接受同步放化疗或单独放化疗。最长的随访时间为 2 年。主要端点是 OS 和 PFS。近日，3月24日，阿斯利康的PD-L1单克隆抗体（）联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌的III期研究未能提高主要终点PFS，这增加了免疫疗法挑战标准治疗的风险。局部晚期宫颈癌。

02 联合免疫疗法

从单药二线数据来看，ORR仍然有限，其他免疫治疗相关靶点的组合也在不断探索中，靶点包括CTLA-4、TGF-β、LAG 3、这些试验不限制二线人群的PD-L1表达水平，从已发表的结果来看，无论PD-L1表达人群如何，都可以显示ORR疗效。

在目前PD-1和CTLA-4联合用药的试验中，疗效最佳。 2022年，美国妇科肿瘤学会（SGO）公布了结果，结果显示评估了100名具有可评价疗效的患者的ORR。为 33.0%，包括 12 (12.0%) 完全缓解 (CR) 和 21 (21.0%) 部分缓解 (PR)，中位 DoR 未达到； 6 个月和 12 个月的 DoR 率分别为 77.6% 和 52.9%。在 64 例 PD-L1 阳性（CPS≥1） 患者中，ORR 为 43.8%，中位 PFS 为 6.34 个月，中位 OS 未达到。 p>

两种抑制剂的两个II期设计相似，均与PD-(L)1抑制剂联合使用，随机对照PD-(L)1抑制剂单药； BMS 1的LAG3+PD-于2月获得FDA批准用于一线治疗转移性黑色素瘤。

晚期宫颈癌二线治疗的主要联合免疫疗法

总体而言，我国宫颈癌免疫治疗新药也在加速发展。 2022年3月，萨帕木单抗用于复发或转移，接受一线或以上含铂标准化疗后PD-L1阳性表达（CPS≥1）宫颈癌上市申请被CDE受理。根据以ASCO此前公布的2020年数据来看，ORR为28%（7/25)。也已于2021年9月向CDE提交单药二线治疗上市申请。

以及细胞疗法的其他治疗选择

获批作为PD-L1阳性宫颈癌患者的一线治疗，也会影响目前二线治疗的靶向性。通常将 PD-(L)1 抑制剂治疗排除在入组之外的 PD-(L)1 抑制剂治疗试验。对于 PD-L1 阴性和 PD-(L)1 抑制剂经验丰富的患者，无论治疗选择仅是化疗，还需要更多的治疗选择，在探索这些高未满足需求时，也考虑与免疫治疗联合其他治疗。

2021年9月获得FDA批准，靶向组织因子（TF）的ADC用于宫颈癌的二线治疗。根据204试验的结果，ORR为24%（25/101)，人群不受PD-L1表达水平的限制）。联合免疫治疗，在205试验中，联合或卡铂治疗1L/2L宫颈癌，2021年ESMO公布的联合治疗结果显示初步获益。

联合用药治疗宫颈癌的疗效

目前TF在研的其他ADC尚处于早期临床阶段，有二代TF-ADC，国产TF-ADC由乐普生物/美亚克引进，获批临床2021 年 8 月使用。

是公司研发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。它从患者身上提取含有 TIL 细胞的肿瘤组织。 ，经过体外分离、筛选、扩增后，返回患者体内。 TIL细胞进入患者体内，然后随着血液循环到达肿瘤部位。肿瘤细胞杀伤作用。 LN-145 + 联合治疗研究在 SITC 2021 年会上发表 结果显示，在 C-145-04 队列 3 的 14 名宫颈癌患者中，ORR 为 57.1%，在有反应的患者中（包括2例PD-L1阴性患者），中位随访时间为7.6个月。但细胞治疗仍受限于制备工艺，超过95.2%的受试者出现3-4级不良事件，制备工艺和安全性可能是更广泛应用的局限。

联合治疗三种实体瘤的疗效

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