奥希替尼或铂-培美曲塞治疗EGFR阳性的肺癌在表皮生长因子受体

奥希替尼或铂类培美曲塞治疗 EGFR 阳性肺癌

晚期非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是标准的一线治疗方法。虽然一线使用EGFR-TKI的肿瘤缓解率很高，但大多数患者在治疗9至13个月后疾病进展。随着它的进展，发现大约 60% 的患者（无论种族或民族背景如何）都有 p。EGFR基因编码中的点突变（）。突变的存在降低了第一代或第二代EGFR-TKI与EGFR的ATP结合口袋的结合，从而降低了EGFR-TKI介导的下游信号抑制，并可能导致疾病进展。

奥希替尼是一种口服、选择性 EGFR 和具有耐药突变的不可逆 EGFR-TKI，在中枢神经系统 (CNS) 中活跃。在AURA 1/2期试验（编号，）的1期试验中，奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者的客观缓解率为61%；中位无进展生存期为9.6 个月。奥希替尼（80 毫克 qd）治疗 411 名阳性非小细胞肺癌患者的两项后续 2 期研究的汇总分析证实了这些发现。独立审查委员会评估了 66% 的缓解率和中位无进展生存期。是 11.0 个月。基于这些结果，美国食品和药物管理局在突破性治疗计划下批准了奥希替尼。一个经过验证的、随机的、开放标签的，国际3期试验（）旨在证明奥希替尼作为标准治疗方案，对经中心确诊的一线EGFR-TKI治疗后阳性晚期非小细胞肺癌患者进行栓塞治疗（培美曲塞可选择用于维护）。在这里，我们报告结果。

方法

试验患者

2014年8月至2015年9月，在126个试验中心筛选符合组织学或细胞学证据且一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的合格局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。一线EGFR-TKI治疗后，需证明EGFR突变的存在，并通过中心EGFR突变检测系统（罗氏分子系统）确认突变。所有患者均需提供血样，使用第二版EGFR突变检测系统筛查检测血浆循环肿瘤DNA（）。在首次给药试验药物前至少 4 周未接受糖皮质激素治疗的稳定、无症状的 CNS 转移患者适合入组。

试验设计和治疗

患者根据亚洲或非亚洲种族进行分层，并随机分配接受口服奥希替尼（80 mg qd）或静脉注射培美曲塞（/㎡）+卡铂（目标曲线下面积），比例为 2:1 5[AUC5]）或顺铂 (75mg/㎡) 每 3 周一次，直至 6 个周期。铂加培美曲塞治疗 4 个周期后没有疾病进展的患者（铂-培美曲塞组）可以根据批准的方案标签继续维持培美曲塞。

治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的副作用或患者或医生要求停止治疗。除了疾病进展（根据实体瘤疗效反应评价标准[]1.1版定义），只要研究者判断患者的临床获益，患者可以接受实验性治疗。

根据2014年12月22日修订后的协议，在研究者评估和独立审查委员会确认目标疾病进展后，已被分配接受铂类培美曲塞治疗的患者可交叉至奥希替尼组。所有患者在筛选前均提供书面知情同意书。

测试的终点

主要疗效终点是研究者根据 1.1 版本估计的无进展生存期。独立审查委员会对无进展生存期进行敏感性分析。次要目标包括缓解率、疗效持续时间、疾病控制率、肿瘤缩小、总生存期、患者报告的结果以及研究者评估的安全性和副作用。预先定义的亚组分析包括通过血浆检测确定 EGFR 状态的患者和中枢神经系统转移患者的无进展生存期和缓解率。

评估

在随机治疗开始后的 28 天内，我们进行了基线肿瘤评估，然后每 6 周进行一次评估，直到目标疾病进展。只有已知或疑似中枢神经系统转移的患者才需要进行脑成像。目标疾病进展或退出治疗后，每6周进行一次生存评估。无进展生存期定义为从随机化到目标疾病进展或无进展死亡的日期，无论患者是否退出随机化或在进展前接受额外的抗癌治疗。（有关次要疗效终点的详细信息，请参阅此处提供的补充附录）。

我们使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 (NCI)4.0 版本来评估不良事件（详见补充附录）。研究者认为可能与试验方案相关的不良事件见表 S6 的补充附录。我们使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量量表的 30 项核心（QLQ-C30) 和 QLQ-肺癌 13 项）来评估患者的主观疗效。（详细信息，见补充附录中的补充方法部分）。

测试监督

试验实施符合赫尔辛基宣言、临床试验规范（由国际协调会议定义）、适用监管要求、生物伦理和试验申办方阿斯利康对人体生物样本的政策的规定。该试验由主要研究者和申办者设计。申办者负责数据的收集和分析，并参与数据的解读。作者保证数据和数据分析的完整性和准确性，并遵守协议。本报告由第一作者撰写，医学写作得到申办方的支持。所有共同作者和赞助商都审查并批准了提交的出版物。第一作者拥有对数据的完全访问权，并最终负责决定提交手稿以供发表。统计分析计划可在。

统计分析

用于各种疗效分析的意向治疗人群包括所有随机分组的患者。安全性分析包括意向治疗人群中接受至少一剂测试药物和给药后可用数据的所有患者。

我们使用分层对数秩检验来比较基于亚洲或非亚洲种族的两个治疗组之间的无进展生存期。我们使用来处理相关事件，使用the-来总结结果。在最后一次评估时，删除了分析时没有进展或死亡的患者数据。

我们已经确定 221 次进展或死亡事件将提供 80% 的置信度来拒绝两个治疗组之间的无进展生存期没有显着差异的零假设，假设治疗效果风险比为 0.6 7、@ >P 值0.05 表示双边统计显着性。（详见补充附录中的补充方法部分）。数据截止日期为 2016 年 4 月 15 日。

结果

病人

在筛查的 1036 名患者中，共有 419 例患者被随机分组​​（奥希替尼组 279 例，铂-培美曲塞组 140 例）（补充附录图 S1)）。两组患者的基线人口统计学和临床​​特征是平衡的（表1)。在数据截止时，奥希替尼组的平均治疗持续时间为8. 6个月（中位数< @k11@) >1;0.2-18.5)，白金-组为4.8个月（中位数4.2;0.4-14.5).铂-培美曲塞组140例患者中，136例（97%）接受治疗；其中100例（74%）完成至少4个周期在铂类培美曲塞中，73 名患者 (54%) 接受了培美曲塞单药维持治疗。在数据截止时，奥希替尼组中的 166 名患者 (59%)、铂类培美曲塞组中的 16 名患者 (12%) 仍在接受指定的治疗。进行血浆分析的患者见补充附录图S2。共有 172 名肿瘤和血浆检测结果呈阳性的患者被纳入分析。

测试后处理

随机化治疗终止后，279奥希替尼组67例患者（24%）和铂-培美曲塞组96例患者（71%）接受了后续抗癌治疗，包括、放疗、铂类和非铂类化疗，和其他 EGFR-TKI（补充附录 1) 中的图 S。136 名铂-培美曲塞组中的 82 名患者（60%）穿越到奥地利使用赛替尼，其中 63 名（77%）当时正在接受治疗数据截止。随后暴露于的时间范围从0.1个月到12.5个月（平均4.2).

疗效

无进展生存期

在数据截止时，所有患者的中位随访时间为 8.3 个月。奥希替尼组 140 名患者 (50%) 和铂-培美曲塞组 110 名患者 (79%) 发生了进展性事件。奥希替尼组的无进展生存期显着长于铂类培美曲塞组（中位 10.1 个月 vs.4.4 个月；与亚洲或非亚洲人相比调整后的风险）种族，0.30；95% 置信区间 [CI]，0.23-0.41；P

奥希替尼组 6 个月时存活和无进展患者的估计比例为 69%（95%CI，63-74)，铂-培美曲塞组为 37%（95%CI，29- 45)；12个月时，比例为44%（95%CI，37-51)和95%（95%CI，5-17)）。独立审查委员会审查的自由生存期与研究者评价的持续时间一致，中位数为11.0个月至4.2个月（调整风险比，0.28 ;95%CI, 0.20-0.38;P

无进展生存的风险比，所有预先定义的亚组分析都支持奥希替尼（风险比，每个亚组

基于试验开始前的突变状态，EGFR外显子19截尾患者的无进展生存风险比为0.34（95%CI，0.24-0.4< @6)，在EGFR突变体中，0.46(95%CI, 0.30-0.71)。亚洲患者中，无进展生存的风险比0.32(95%CI, 0.24-0.44)，与非亚洲患者相比0.48(95%CI, 0.32-0.75)。在肿瘤和血浆阳性患者中，奥希替尼组的中位无进展生存期为8.2个月。铂类培美曲塞组8. @4.2 个月（风险比，0.42;95%CI，0.29-0.61)（图 1C）。在接受奥希替尼治疗的患者中，肿瘤和血浆检测呈阳性的患者和意向治疗人群之间的获益没有显着差异。

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客观疗效和反应持续时间

奥希替尼组的缓解率（71%；95% CI，65-7<@6)）明显优于铂类培美曲塞组（31%；95% CI，24-40)）（优势比, 5.39;95%CI, 3.47-8.48;P 在肿瘤和血浆分析阳性的患者亚组中观察到相同的结果 (89/ 116[77% ] 和 22/56(39%)；优势比，4.96;95%CI，2.49-10.15;P

患者主观疗效

在重复测量分析的混合模型中，从随机化到6个月的整个过程中，患者的主观疗效在5个预设症状上优于铂类培美曲塞组。表 S4)。

安全性和不良事件

奥希替尼组的 279 名患者中有 273 名 (98%) 发生了不良事件，136 名铂-培美曲塞组中有 135 名 (99%) 发生了不良事件。报告的最高不良事件水平为 1，奥希替尼组 93 例（33%），铂-培美曲塞组 15 例（11%）；报告的不良事件的最高水平为 2、117 例 (42%) 和 56 例 (41%)。与铂类培美曲塞组相比，奥希替尼组报告 3 级或更高级别不良事件的患者较少（63[23%] 对 64[47%]）。3 级或以上的不良事件总结在补充附录表 S5 中。（关于从铂类培美曲塞到奥希替尼的患者安全性分析的详细信息，请参阅补充附录中的补充结果部分）。

奥希替尼组最常报告的不良事件是腹泻（113 例 [41%]）、皮疹（94[34%]）、皮肤干燥（65[23%]）和甲沟炎（61[22%]）（表7、2@>.铂类培美曲塞组最常报告的不良事件是恶心（67例[49%]）、食欲下降（49[36%]）和便秘（47[35%]）和贫血 (41[30%])。研究者认为可能与试验方案相关的不良事件见表 S6 的补充附录。

奥希替尼组 10 例 (4%) 报告了间质性肺病类似的不良事件（9 例严重程度为 1 或 2 的事件，1 例死亡），铂-培美曲塞组 1 例（1 %）（ 3 级事件 1)。记录到 组 QT 间期延长 10 例（4%）和铂-培美曲塞组 1 例（1%）。除奥希替尼组1例外，其他事件均为3级1级或2级。（详见补充附录补充结果部分）。

导致奥希替尼永久停用的不良事件发生率低于铂类培美曲塞（分别为 19 例 [7%] 和 14 例 [10%]）。奥希替尼组报告了 4 起致命不良事件（2 例呼吸衰竭、1 例肺炎、1 例缺血性卒中）。铂-培美曲塞组报告了一项致命的低血容量性休克不良事件。

讨论

本试验发现，一线EGFR-TKI治疗后，接受奥希替尼治疗的阳性晚期非小细胞肺癌患者比铂+培美曲塞治疗有更好的缓解率和更长的无进展生存期。所有预先定义的亚组均观察到奥希替尼无进展生存获益，风险比小于0.50，包括无症状中枢神经系统转移患者。就患者报告症状的五项预设措施而言，奥希替尼的结果优于铂类培美曲塞。

在接受奥希替尼治疗的患者中，结果（中位无进展生存期为 1 个月，缓解率 71%）与 1/2 期 AURA 和研究的结果一致。同样，铂类培美曲塞治疗的结果（中位无进展生存期4.4个月，有效率31%）与试验中铂类培美曲塞治疗阳性人群大致相同（根据血浆测试结果确认）。结果是一致的。在试验开始时，化疗是标准对照。由于免疫疗法证据的出现，未来的研究需要解决这种疗法在 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者中的状况。

这些发现支持从血浆样本中检测 EGFR 的可行性，这与之前的报告一致。26,27 在肿瘤和血浆阳性亚组中，奥希替尼比铂类培美曲塞改善了更好的结果，类似于意向治疗人群。但由于血浆检测假阴性率较高，对于接受一线EGFR-TKI后病情进展且血浆阴性结果的患者，推荐活检标本分析。在该试验中，我们无法提出具有潜在假阳性结果（即血浆检测阳性结果和肿瘤检测阴性结果）的患者的临床结果，因为入组需要阳性肿瘤标本。

研究()中，20例EGFR突变阳性非小细胞肺癌软膜转移患者接受奥希替尼(qd)治疗。初步结果显示，7名患者的影像学有所改善。在我们的试验中，一个中枢神经系统转移患者亚组显示出从奥希替尼中获益，并且显示出比接受铂类培美曲塞治疗的患者更长的无进展生存期。颅内转移的独立放射学评估正在进行中。

研究中，奥希替尼的安全性与之前的报道一致，与铂类培美曲塞组不同。铂-培美曲塞组的安全性与实验中观察到的铂-培美曲塞组一致。总的来说，尽管奥希替尼治疗的持续时间更长，但铂类培美曲塞组的不良事件往往更严重。

综上所述，对于阳性非小细胞肺癌（包括中枢神经系统转移）患者，一线EGFR-TKI治疗进展后，奥希替尼比铂类化疗更有效。