结直肠癌治疗重磅研究进展进行综述，有望成为一线治疗选择

结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居世界前三。目前，大肠癌的临床治疗主要是放疗和化疗。随着对癌症分子生物学发病机制的不断深入研究，结直肠癌的分子基因表达在临床上得到初步认识，在结直肠癌的治疗上取得突破性进展。性进展、靶向治疗和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的总有效率，显着延长了患者的无进展总生存期和总生存期。本文就结直肠癌治疗的重大研究进展作一综述。

靶向治疗

1、+亮相，有望成为一线治疗选择

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一线治疗

它是一种口服化疗药物，由抗肿瘤核苷类似物 FTD（三氟胸苷）和胸苷磷酸化酶抑制剂 TPI 组成。2018年6月22日，在第20届世界胃肠癌大会上，公布了分期临床研究数据。贝伐珠单抗治疗TT-B组.2个月，明显高于卡培他滨+贝伐珠单抗CB组7.8个月。与卡培他滨和贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）的组合可以显着提高晚期结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。

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后处理

传统上用于治疗的结直肠癌患者，以下是相关的2个经典试验。

在该试验（III 期）中，800 名之前接受过至少两种治疗方案后出现进展的转移性结直肠癌患者按 2:1 的比例分配到该组和安慰剂组。OS为7.1:5.3月，PFS2.0:1.7月。因此，它被 FDA 批准用于治疗先前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗 VEGF 治疗和 RAS 野生型抗 EGFR 治疗的结直肠癌。

2017年12月7日，著名肿瘤学杂志《JCO》发表了由中国学者徐建明教授领衔的研究。初步结果显示，TAS-102组的中位总生存期为7.8个月，优于安慰剂组（7.1个月）的改善。事实证明，与安慰剂相比，TAS-102延长了亚洲标准治疗失败的转移性结直肠癌患者的生存时间。

2、呋喹替尼获批国内上市，有望成为结直肠癌三线治疗药物

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与相似。II期临床试验中，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）相比，呋喹替尼联合BSC显着延长了患者的总生存期（OS）：两组的中位生存时间9.3个月和 6.57 个月。

基于本次试验的优异研究数据，呋喹替尼于9月4日获国家药品监督管理局批准上市。该创新药有望成为晚期结直肠癌三线治疗的标准治疗方案，带来新希望转移性结直肠癌患者。

3、近期，阿帕替尼在大肠癌领域也取得了可喜的成绩

阿帕替尼是一种国产抗血管多靶点药物。目前已获得大量胃癌、肺癌适应症。最近的研究逐渐覆盖了结肠癌和肝癌等领域。

月底，中国学者公布了阿帕替尼治疗晚期结直肠癌的数据。首席研究员顾彦宏教授介绍：最终研究达到了3. 9个月PFS研究终点的中位数。尚未达到中位 OS。10 个月 OS 为 55%，与呋喹替尼相当。从目前来看，还需要更大样本量的后续临床研究进一步验证上述结论。

安全是另一个关键问题。研究中阿帕替尼的剂量以/d为主，或从/d开始，逐渐减至/d，或/d和/d交替使用。研究表明，阿帕替尼的主要不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但通过剂量调整和药物治疗，大部分患者可以坚持治疗，最终达到提高OS和PFS的目标。

4、瑞戈非尼进入医保，为大肠癌治疗再添助力

瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的转移性结直肠癌三线治疗标准。瑞格非尼凭借自身确切的疗效、可靠的安全性和药物经济优势，近期也顺利进入国家医保药品目录，这意味着更多的中国肠癌患者可以得到更及时有效的治疗。

其经典临床研究的 III 期试验将 706 例之前接受至少 2 种治疗方案后出现进展的转移性结直肠癌患者分为 组或安慰剂组，评分为 2:1，OS（术后生存时间）用药）他们是 8.8:6.三月。瑞戈非尼显着延长结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期，疾病控制率达41%，死亡风险可降低23%。因此，没有可用化疗方案的患者可以使用该药物，并且耐受性良好。

为了进一步探索瑞戈非尼相关剂量的最大疗效，一项 III 期试验诞生了。试验设计为瑞戈非尼80mg，剂量递增组和正常剂量组。检测结果显示，剂量递增组的中位OS9.0个月，正常剂量组的中位OS5.9个月，剂量递增组延长了患者的生存时间。安全性方面，两组不良反应为乏力、手足综合征、高血压，患者可耐受。该试验为我们使用瑞戈非尼的患者选择剂量提供了有价值的参考。

5、JAMA：从一线到三线，论西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的持久力

西妥昔单抗联合化疗是RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗选择。那么对于西妥昔单抗联合伊立替康的一线治疗，RAS和BRAF野生型mCRC患者最初敏感后来耐药的一线治疗，三线重新应用会不会有积极的影响？11月21日发表在《》上的一项研究前瞻性评价了西妥昔单抗联合伊立替康对这些患者三线治疗的效果。

共有 28 名患者参加了该研究。部分缓解6例（确诊4例），总缓解率为21%；9例患者病情稳定，疾病控制率为54%（95% CI，36%-70%）。该研究达到了主要终点，因为响应率的 95% CI 下限大于 5%。本研究首次证实伊立替康和西妥昔单抗一线治疗耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者后，再次应用西妥昔单抗和伊立替康三线可能有效。

6、FDA授予++西妥昔单抗三联疗法突破性疗法称号！

除了联合化疗，西妥昔单抗还可以联合其他靶向药物治疗结直肠癌。近日，该药企官网首次披露，FDA授予该药企BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR抑制剂西妥昔单抗三联疗法治疗突变型转移性结直肠癌的突破性疗法称号。

该奖项基于一项 III 期试验，研究结果已在会议上公布。主要结果显示，三联疗法治疗晚期结直肠癌患者的总体有效ORR为48%，一年OS率为62%。如此优异的治疗效果，也促使FDA加速授予三联疗法突破性疗法称号。

7、 帕尼单抗，与西妥昔单抗相同的机制

作用机制与西妥昔单抗相同。并且更容易与EGFR结合，有效阻断下游信号通路传导。RAS野生型转移性结直肠癌的治疗选择包括联合帕尼单抗，或者作为一线或二线治疗，帕尼单抗单药也可作为三线及以上的治疗选择。副作用与西妥昔单抗基本相同。

8、±贝伐单抗有望成为结直肠癌的二线治疗

会上，袁祥林教授报告了III期研究的结果。该研究是转移性结直肠癌患者二线治疗的大型III期国际多中心临床试验。从 2013 年 12 月到 2015 年 8 月，该试验包括 650 名经组织学证实的 mCRC 患者。以1:1的比例随机分为标准±治疗组（n=324）和±治疗组（n=326））。中位随访时间15.8个月。计划为伊立替康/m2，第一天；卡培他滨/m2，第一天-第14天，每3周为一个周期，可加用或不加贝伐单抗（7. 5mg/kg，第 1 天）。

治疗结果显示，本组的中位总生存时间（OS）为16.8个月，本组为15.4个月，P<0.0001。

本组3/4级不良事件发生率明显低于本组，53.9%vs72.3%，P<0.0001。常见的3/4级不良事件为中心性血细胞减少症，1组6.8%，4组2.9%，P＜0.0001，但腹泻组发生率较高。

因此，研究人员认为，该计划是成为转移性结直肠癌二线治疗的替代方案。

免疫疗法

1.MISH 高效率趋势

免疫治疗是MSI-H结直肠癌患者的主要治疗方法。目前批准的药物包括和±。最近，美国批准了PD-1和CTLA-4抑制剂的组合。双药方案毒性稍大，但确实可以达到更高的疾病控制率。现在这种组合越来越多地用于临床实践。

2.MSS最新进展

患有 dMMR（错配修复蛋白缺陷）或 MSH（高度微卫星不稳定性）的结直肠癌肿瘤患者健康。已获FDA批准用于免疫治疗，效果显着。但这类患者仅占大肠的5%-10%。如何提高剩余90%的结直肠癌患者的有效率，也是一个值得探索的方向。下面小编收集了目前非MSH大肠癌的一些治疗探索，希望能给大家带来一些治疗上的启示。

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JCO：阿特珠单抗联合考比替尼，%

2018胃肠癌研讨会报道了PDL1单克隆抗体联合MEK抑制剂治疗KRAS突变（包括MSS）结直肠癌的Ib期临床研究结果。截至2017年5月17日，共有84名患者入组试验；其中57例为KRAS突变型，25例为KRAS野生型，2例患者情况不明。66 名患者 (79%) 之前接受过≥5 次全身治疗。

结果显示，在2017年9月4日数据截止时，KRAS野生型患者的ORR为8%，DCR为32%。在 KRAS 阳性患者中，ORR 为 9%，DCR 为 31%。中位持续时间为 14.3 个月。在对治疗有反应的 7 名患者中，4 名患有 MSS，1 名患有 MSI 低级别疾病。其余 2 名患者的 MSI 状态未知。

该组合目前正在随机 III 期试验中进行评估。该试验比较了三种不同方案在不可切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌/联合治疗和单药治疗或单药治疗患者中的临床疗效。该数据计划于今年晚些时候公布。

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与两种免疫系统激活药物联合使用

它是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1)免疫检查点抑制剂，旨在帮助T细胞识别和攻击癌细胞；它是一种可以刺激免疫系统（DCs）树突状细胞和自然杀伤细胞（NK）在此基础上，开展了这项调查+晚期癌症患者的安全性和有效性研究。

该试验共招募了 16 名患者。其中胰腺癌7例，结直肠癌5例，子宫腺肉瘤1例，鳞癌1例，子宫内膜癌1例，肾上腺皮质癌1例。患者中，1例已治疗1年以上，肿瘤负荷降低86%；1例患者治疗6个月以上仍在治疗中。虽然骨骼中出现了新的肿瘤，但肿瘤负荷减少了 38%；1 名患者在治疗第 16 周时情况稳定。