ESMOAsia：晚期肝癌一线治疗的3期随机对照试验设计

今年ESMO亚洲会议在线举行，会议管理团队大手笔免费开放会议资源。 -312是晚期肝癌一线治疗的3期随机对照试验。将入组的未经全身治疗的晚期或不能切除的肝癌患者按照2:1:1的比例随机分为3组：复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱晓东

(1）卡博替尼减量(40mg/d)+联合治疗；

(2）索拉非尼单药治疗；

(3）卡博替尼 (60 mg/d) 单药治疗。

卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在多个国家获批用于晚期肝癌的二线治疗，但尚未在中国上市。 是罗氏的PD-L1抑制剂，在150 的帮助下，其与贝伐单抗的联合疗法已在中国获批用于晚期肝癌的一线治疗。今年6月，公司已初步公布了本次EMSO亚洲会议上公布的这项研究的主要成果。主要疗效和安全性数据。 UCSF 的 Kate 教授报告了研究结果。

研究设计有双重主要终点：

一、第一个主要终点是联合治疗与索拉非尼在 PITT 人群中的 PFS 比较。所谓的 PITT 是在前 372 名患者中入组的。这是一个积极的结果。与索拉非尼相比，卡博替尼+ 联用显着改善了PFS，中位PFS分别为6.8个月和4.2个月（HR=0.63, 99% CI < @0.44 -0.91, P=0.0012）.

二、另一个主要终点是两组之间的 OS 比较，因为 OS 的事件数量尚未达到，目前只是一个中期分析。目前的结果是，与索拉非尼相比，联合治疗未能延长 OS，中位 OS 分别为 15.4 个月和 15.5 个月（HR=0.90, 96% CI 0.69-1.18, P=0.438）. 从生存曲线上看，即使能达到足够多的事件，这个 OS 之间的差异这两个群体也不太可能。

卡博替尼单药治疗与索拉非尼的比较呢？该研究的一个关键次要终点是两组之间的比较。与索拉非尼相比，在中位 PFS 分别为 5.8 个月和 4.3 个月的患者中，全剂量卡博替尼单药治疗略微延长了 PFS（HR= 0.71, 99% CI <@ 0.51-1.01，P=0.0107），但是这个结果不符合预先设定的统计差异（中期分析预先设定的P值是0.@ >)。

在安全性方面，减少卡博替尼剂量后治疗相关不良反应的发生率显着降低，联合组 G3-5 TRAE 为 55%，而全剂量卡博替尼单药组为 55%，索拉非尼组占 33%。

我一直看好卡博替尼在肝癌中的应用，部分患者想从国外购买这种药物作为最后一线治疗的尝试。我不同意。主要有三个原因：

二线治疗中的卡博替尼单药替尼的抗肿瘤活性似乎非常低（ORR仅为4%）。本研究单药单药一线治疗的ORR仅为6.4%，不良反应发生率不低；实际在临床应用中，卡博替尼在日本患者中的ORR低至0%；此外，当与免疫疗法联合使用时，卡博替尼几乎没有协同作用。在 040 研究中有两个队列，卡博替尼与 O 或 O+Y 联合使用时，免疫治疗的 ORR 几乎没有进一步增加。本研究中卡博替尼联合的ORR仅为11%，甚至低于研究中单用的ORR为17%。

这些数据让患者无需每月花费数万元从海外购买药品。

基于PFS，OS方面没有改善，卡博替尼联合在晚期肝癌的治疗中是否有一席之地？我想，即使这个组合被批准了，也没有使用的余地。在欧美，晚期肝癌的一线治疗是阿特珠单抗+贝伐单抗（T+A方案），除非患者有免疫治疗禁忌症或有明显食管胃底静脉曲张。在患者中，我认为单独使用乐伐替尼也优于卡博替尼+阿特珠单抗的组合。如果使用索拉非尼作为对照，两种方案在 OS 方面都没有显着获益。 PFS 获益相似（在研究中，乐伐替尼 vs 索拉非尼，PFS HR=0.66；在本研究中，卡博替尼 + 阿特珠单抗 vs索拉非尼非尼，PFS HR=0.63），但单独使用乐伐替尼的ORR远高于卡博替尼+阿特珠单抗的组合（18.8% vs 11%）。

研究中还有一些细节。这项研究主要招募了2019年Q4到2020年Q3的受试者。当时中国的新冠疫情还没有稳定下来，所以中国只招募了9名患者。 ，对本研究的贡献有限。中国的一个扩展队列目前正在研究中。在亚组分析中，HBV 相关肝癌患者在 PFS 和 OS 终点方面获益更多。 HBV 相关 HCC 亚组的 OS 甚至存在统计学显着差异。事后看来，如果中国地区能够正常招募受试者，并贡献更多的乙肝相关肝癌患者，OS的终点可能会显着提高。

另外，值得一提的是，本研究索拉非尼组的中位OS为15.5月，这也是一项大型3期研究中最长的数据。随着晚期一线疗法的出现和药物应用的成熟，索拉非尼被选为一线疗法，疗效数据已不再是十多年前的样子。目前，国内仍有多项以索拉非尼为对照的研究试验。他们尝试重复 T+A 组合或双重组合（ + 贝伐单抗）的结果。情况并不乐观。