EGFR基因敏感突变的肺腺癌，疗效确切，咳痰15年加重半月入住

肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，越来越受到人们的关注。约70%的非小细胞肺癌患者确诊时已处于晚期，部分患者已经晚期，不仅失去了手术机会，而且无法耐受标准的化疗（化疗）和放疗（放疗）。随着依靠基因检测指导治疗的精准时代的到来，晚期肺癌的治疗已经从传统的化疗转变为肺癌的靶向药物治疗。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（-，EGFR-TKI）单药由于疗效确切、不良反应轻微、口服方便等优点，已被用作晚期EGFR基因敏感突变患者的一线治疗药物。 埃克替尼是我国自主研发的第一代EGFR-TKI靶向药物，对EGFR突变的肺腺癌具有明确的疗效和较好的安全性，现已成为我国晚期治疗的标准药物之一。但在接受第一代或第二代EGFR-TKI靶向药物治疗9~13个月的患者中，大部分不可避免地会产生耐药性，约60%的患者会因继发性EGFR突变而产生耐药性。作为第三代EGFR-TKI靶向药物，奥希替尼可以有效克服耐药突变，同时抵消EGFR敏感突变。奥希替尼已被批准用于具有继发性 EGFR 突变的患者。以下为常熟市第二人民医院（简称我院）呼吸内科埃克替尼治疗进展后继发性突变肺腺癌病例报告。

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患者，女，70岁，反复咳嗽咳痰15年，入我院呼吸内科半个月。胸部CT示：右中叶实变，大量胸腔积液（图1）。实验室检查：血癌胚抗原（，CEA）：667.17 ng/mL；胸腔积液CEA>1 065 ng/mL. 病理报告（苏州大学第一附属医院病理科）：（胸腔积液细胞团）转移性腺癌，倾向于肺源性；免疫组化：I18-癌细胞CK7（+），TTF-1（+） , A(+), ki-67(5%+), CK5/6(-), (-), MOC-31(-), PD-L1 (22C3）(-;图2）.血基因检测：EGFR合并TP53突变，患者及家属拒绝做活检、PET-CT等全身评估，拒绝化疗，故选择第一代TKI口服：埃克替尼每日3次，2018年3月2019年1月10日至1月23日，依从性高，无不良反应。

图1胸部CT示右肺中叶实变，右侧胸腔积液

图2 细胞学诊断：（胸腔积液细胞团）转移性腺癌，有利于肺源性

(A)胸腔积液HE染色(×200）;(B)胸腔积液细胞块HE染色(×200）;(C)TTF-1(+,×20) 0）; (D) (+, ×200）.

1.1 次跟进

患者接受埃克替尼治疗约 9 个月。胸部CT显示肿瘤体积缩小（图3），血CEA水平明显下降（图4））。一线治疗效果：部分缓解。

图。 3 CT示肿瘤体积缩小

(A) 35mm*19.4月10日58mm； (B) 32mm*16.7月9日32mm； (C) 10 月 8 日 29.84 毫米*14.76 毫米。

图4 血液CEA曲线图

1.2 疾病进展

2019年1月7日胸部CT示病灶扩大34.63 mm*21.86 mm，胸腔积液增多（图5）；血CEA： 410.3 ng/mL；评价：疾病进展（，PD）；PS评分：0。

图5胸部CT显示病灶扩大，胸腔积液增多

1.3 二线治疗

二线治疗二血基因检测提示有突变，三代选用TKI奥希替尼80mg，每日一次（qd）口服（2019年1月20日），不良反应轻，依从性高。胸部CT示病灶变小，胸腔积液吸收（图6），血CEA明显下降（图7））。头部增强MRI和增强CT腹部未见明显转化病灶。结果评价：PR；PS评分：0分。

图6 病灶变小，胸腔积液被吸收

(A) 2019 年 3 月 18 日星期日 24.31 毫米*11.96 毫米； (B) 2019 年 8 月 12 日 19.61 毫米*12.80 毫米。

图7血液CEA曲线

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讨论

培美曲塞联合铂类化疗是晚期肺腺癌患者的标准一线治疗。其中，对EGFR突变晚期肺腺癌患者的治疗效果显着，但不良反应发生率较高，尤其是老年患者。不良反应发生率明显增加，有效率仅为20%～35%，难以达到临床预期。 EGFR基因突变改变了治疗的临床实践，给患者带来了新的希望。 EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，具有阻断EGFR信号转导通路、侵袭肿瘤血管和抑制肿瘤细胞增殖的能力，EGFR-TKI可以阻断EGFR依赖的通路，从而发挥抗肿瘤作用。 EGFR基因外显子19缺失突变和外显子21突变是最主要的两种常见突变形式对EGFR-TKI高度敏感。女性、腺癌和不吸烟的亚洲患者是 EGFR-TKI 的主要人群。研究表明：EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的PFS达到9.5~13.7个月，与标准一线化疗患者（4.6~6.9个月）相比PFS明显延长，且血液学毒性轻微，患者耐受性好，生活质量好得到显着改善。埃克替尼是中国自主研发的具有知识产权的EGFR-TKI靶向抗癌药物，通过选择性抑制三磷酸腺苷与EGFR-TK的结合，降低EGFR-TKI的活性，从而阻断EGFR的信号转导。尤其是EGFR突变患者，PFS比吉非替尼长24.5%，总生存期和客观缓解率与吉非替尼相当，皮疹、腹泻等毒副作用更低优于吉非替尼。非替尼。因此，埃克替尼被推荐为晚期患者的一线治疗药物，尤其是EGFR敏感突变患者。该患者在接受治疗前血基因检测显示EGFR合并TP53突变，且患者患有腺癌，不吸烟的亚洲女性老年患者，埃克替尼有效，口服药物方便，价格可以接受，所以根据CSCO指南，推荐口服埃克替尼每天3次作为单药一线靶向治疗。患者PFS达到10个月，不良反应轻微，依从性高，与文献报道相似。

大多数具有敏感 EGFR 基因突变的晚期患者在接受一线 EGFR-TKI 治疗后出现获得性耐药，导致疾病进展。产生耐药的原因包括：突变、HER2扩增、小细胞肺癌的转化，其中突变占49%～63%，是产生耐药的主要原因。 20号外显子第790个氨基酸位置上蛋氨酸取代苏氨酸的突变，诱导EGFR激酶结构域变形为空间位阻，增加激酶结构域对ATP的亲和力，导致EGFR活化信号不能被有效阻断EGFR-TKI药物对肿瘤细胞失去杀伤作用。奥希替尼是第三代EGFR-TKI药物，选择性抑制EGFR-TKI敏感突变和EGFR耐药突变，在中枢神经系统中也有活性。奥希替尼在阳性（包括脑转移）患者中，中位无进展生存期（-free，PFS）为9.6~11.0个月，客观缓解率约为60%，减少胃肠道、皮肤等不良反应的发生。研究还表明，奥希替尼比化疗更有效，中位PFS显着延长5.7个月，安全性较好。因此，奥希替尼具有克服EGFR耐药的作用，进一步延长患者的生存期。这名患者在接受埃克替尼一线治疗约10个月后不可避免地出现进展，因此再次进行了血基因检测，结果显示：突变。根据NCCN指南建议，口服奥希替尼80mg，每日4次，选择单药二线靶向治疗。截至目前，该病处于PR，不良反应轻微，未见常见脑转移。疗效满意。

随着医学技术的进步，在基因测序的基础上可以实现对肿瘤的精准诊断，个体化治疗越来越受到重视。非小细胞肺癌患者可以通过检测独特的基因突变，进一步细化靶向药物治疗的选择，实现从传统化疗向精准治疗的转变。该患者在接受治疗前接受了基因检测。在确定了独特的靶基因后，他接受了靶向药物精准治疗，达到了预期的效果，使患者获得了更长的总生存期和更好的生活质量。

但是，根据研究，长期使用奥希替尼（约 10 个月）仍会导致再次耐药。耐药机制包括EGFR突变、表型转化、旁路激活等，反映了肿瘤的异质性。因此，在未来的肿瘤精准治疗中，应进行多基因平行检测，实现多种靶向药物的联合，靶向药物与化疗、抗肿瘤血管生成治疗、免疫治疗相结合将带来更多益处。给患者。该患者已接受奥希替尼靶向治疗 9 个月。能否持续受益，能否在新一轮耐药前介入，耐药后如何调整治疗策略等都需要密切关注。

本文将于2020年1月正式发表在 of and

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p.2020.01.02.02

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