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吡咯烷是我国自主研发的新型HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆口服抑制剂。2018年被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。今年ASCO的PHOEBEIII数据证明吡咯烷卡培他滨优于拉帕替尼卡培他滨，在乳腺癌治疗中的地位有了很大的提高。

HER2突变也是肺癌常见的驱动突变之一，外显子20的插入突变最为常见。到目前为止，化疗是HER2突变肺腺癌患者的主要治疗手段，但一般来说，HER2突变肺腺癌对化疗的反应较差，患者的整体生存率难以得到有效提高。目前，一些常规的靶向抗HER2药物在HER2突变型肺腺癌的研究中并未显示出理想的疗效，其毒副作用可能导致不可耐受的皮疹和腹泻。因此，在实际临床应用中，这些药物可能达不到有效治疗剂量，导致治疗效果不理想。

吡咯烷是国家医疗产品管理局(NMPA)批准的用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物。因此，研究人员推测，它可能对HER2突变的NSCLC(肺腺癌)也有良好的效果。为了检验这一假设，研究人员首先进行了细胞学实验，发现与阿法替尼和T-DM1相比，吡咯烷对HER2突变型NSCLC具有更好的抗肿瘤作用。因此开展了吡咯替尼治疗HER2突变型NSCLC的多中心期临床研究，主要针对化疗失败的HER2突变型NSCLC患者。上述患者口服400 mg吡咯烷进行二线或以上治疗。研究表明，ORR为31.7%，PFS为6.8个月。而且口服吡咯烷是安全的，NSCLC患者常见的不良反应是腹泻、呕吐等可耐受的消化系统症状。结果在2019年ASCO年会上报告。

最近，JCO杂志也发表了一项吡咯烷治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的研究。结果依然辉煌。在乳腺癌之后，我们赢得了肺癌，我们实践了使用仿制药的概念。

试验设计

这项研究是一项开放性、多中心、单组的II期临床研究。招募HER2外显子20突变(经中心实验室确认)且B和期非小细胞肺癌患者，这些患者以前接受过至少一种含铂方案，以探讨吡咯烷在该人群中的疗效和安全性。

自2016年10月20日至2018年12月10日，共有60例HER2突变非小细胞肺癌患者入选。其中，期患者占96.7%(58例)，41.7%(25例)既往接受过两种或两种以上治疗方案。该组患者接受吡咯烷(400 mg，每天一次)治疗，直到疾病进展、不可耐受的毒性或知情同意被撤销。主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点包括安全性、无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)。

研究成果

研究于2019年6月20日结束，结果显示：

(1)高效

总有效率为30%，全部为部分缓解。55.0%的患者病情稳定，疾病控制率为85%。21.7%的患者病情稳定至少24周。在记录反应的18人中，33.3%的患者有持续反应，中位DOR为6.9个月(95% CI，4.9-11.1个月)。

(2)PFS和OS

到数据截止日，65.0%的患者无进展存活，中位PFS为6.9个月(95% CI为5.5至8.3个月)。2个月的PFS率为22.5% (95%可信区间为10.8%至36.8%)。在数据截止日，50.0%的患者死亡；中位OS为14.4个月(95%可信区间为12.3至21.3个月)。2个月的总生存率为69.1% (95%可信区间为55.0%至79.6%)。

(3)不同HER2突变亚型的有效率

在不同突变类型的患者中，44例外显子20插入突变患者的ORR为27.3%，6例G776突变患者的ORR为16.7%，5例外显子20 9bp插入突变患者的ORR为60.0%，1例V777L突变患者的ORR为100%，4例L755P突变患者的ORR为25.0%。

(4)吡咯烷对脑转移瘤患者的疗效不减。

在基线时有或没有脑转移的患者中，ORR相似，分别为25.0%和31.3%；中位PFS为5.5个月，vs 6.9个月。之前接受过至少2线化疗的患者ORR为44.0%，比之前接受过1线化疗的患者ORR高20.0%。

(5)安全性

在中位数为10个治疗周期内，98.3%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应，其中大多数为1级或2级不良反应。最常见的不良反应是腹泻(91.7%)、血肌酐升高(30.0%)和呕吐(28.3%)。3级以上腹泻为20%。

作为中国原创研究的创新药物，吡咯烷自诞生之日起就受到国人的关注，也以其出色的表现给国人带来惊喜：凭借其在HER2阳性乳腺癌治疗方面的成就，吡咯烷曾两次发表在《JCO》杂志上，两次入选ASCO口头报告。在HER2突变晚期肺癌领域，吡咯烷已经‘完胜’国内上市的进口药，HER2泛癌应用指日可待。我们也期待吡咯烷在不久的将来能够在HER2突变晚期肺癌的三期临床研究中获得成功，能够获得肺癌的适应症，从而解决患者的燃眉之急，不仅让中国患者受益，也让全世界的患者分享到中国‘智’的好处。

参考来源：

1.吡罗替尼治疗HER2突变晚期肺腺癌的多中心、开放性、单组、II期研究：

2.2019ASCO:Abstract摘要9089 .

原R & ampD |下一城——肺癌用吡咯烷，使用HER2泛癌种指日可待

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