EGFR靶向药敏感突变正在“从中作梗耐药”的基础上

即便如此，临床上仍然发现，在EGFR“驱动基因”阳性的情况下，仍有很多患者对EGFR靶向药物不敏感！

例如，在研究中，在EGFR敏感突变的患者中，28. 8%的患者对吉非替尼治疗无效；该研究还发现与敏感EGFR突变的肺腺癌相似的发现，厄洛替尼治疗组中有17%的患者对治疗没有反应。

治疗无效是因为耐药吗？

临床治疗中的耐药性可分为“获得性耐药”和“原发性耐药”两种情况。一年半后，“反抗”现象再次增加。

深入研究发现，部分患者使用靶向药物后，从一开始就“无效”，成为所谓的“原发耐药”。这向我们提示，在靶向药物敏感突变的基础上，可能还有其他突变“挡道”，影响靶向治疗的效果。

中山大学肿瘤医院张章教授发现，联合突变( )会对EGFR靶向药物的疗效产生不利影响[1]。该研究成果于2018年发表在世界顶级肿瘤学期刊JAMA上，为“原发性耐药”患者提供了生命线。

中山大学肿瘤中心张教授

张教授通过深度基因测序了解到，1/5的患者EGFR基因有两个以上的位点突变。其中，14%的患者在EGFR敏感突变的基础上出现外显子20突变。这与之前研究的结论不谋而合。

此外，55% 的患者还存在 EGFR 以外的基因突变。如c-MET、TP53等。

进一步研究发现，EGFR靶向药物单药治疗效果不佳的患者，合并突变的比例最高。这些患者的潜在突变通常是EGFR，并且他们也有吸烟史。

换言之，EGFR 突变和吸烟史的患者由于存在联合突变而显着降低了无进展生存期 (PFS) 和靶向药物疗效！

总结一下：

EGFR突变越纯，靶向治疗效果越好；负担（TMB）越高，靶向治疗效果越差。

联合突变在一定程度上解释了靶向治疗对EGFR驱动基因阳性患者的无效性。这些患者的治疗策略有待进一步优化。

除了EGFR靶向敏感基因的多重突变外，EGFR结合TP53突变、EGFR结合外显子20插入突变等，也是导致耐药、疗效不佳的“罪魁祸首”。

后基因组时代，“联合治疗”将是癌症患者的最佳应对策略

合并突变将使肺癌靶向治疗不再“简单”。

面对这种情况，中山大学肿瘤医院内科洪少东教授指出：作为临床医生和科学家，我们的治疗理念也需要相应改变，不能认为只有EGFR - 靶向单一药物就够了。

中山大学肿瘤医院肿瘤内科洪少东

在诊断方面，肿瘤患者不能只做EGFR单基因检测，或者只做指南推荐的几个驱动基因。应在可用时对罕见驱动和伴随基因变异进行常规检测。

在治疗方面，将更加“挑战”肿瘤科医生的综合治疗水平。洪少东教授提出“联合”治疗的两个原则：

首先要考虑的是靶向药物的精准组合。如果您的联合突变是EGFR突变结合c-MET扩增，那么使用EGFR TKI和c-MET抑制剂，同时抑制两种驱动基因通路，靶向治疗效果会更好。

其次，可以考虑——靶向结合抗血管生成药物。在多个驱动基因中，如果是联合突变且没有靶向药物，则可以选择联合抗血管治疗。例如，69%的EGFR突变伴有非靶向药物，因此联合抗血管治疗是此时的最佳策略。贝伐单抗（A）+厄洛替尼（T）模式是目前临床呼声较高的治疗模式。

在广东省人民医院吴一龙教授领导的1509研究中，使用A+T突变患者的PFS明显长于历史数据，达到史无前例的19.5个月。

此外，靶向联合化疗和靶向联合免疫治疗的临床研究和实践“不断”。这些新兴的治疗方式为“组合突变”患者带来了更多的“福音”。您可以通过参加此类联合治疗的临床试验，或找有联合治疗经验的肿瘤科医生进行诊治，来“最大限度地发挥”“联合治疗”的效果。

结论

进入后基因组时代，小米蜜蜂真正意识到你的基因检测报告真的是“越全面越好”。

“一剂终生”或许是“美好愿景”，但客观地说，这可能只是我们的“一厢情愿”“妄想”。

“联合治疗”模式越来越受到临床关注。肺癌患者应配合检查。经验丰富的肿瘤科医生将一起“研究和思考”，努力制定出最“适合您”的治疗方案。策略！