EGFR突变阴性突变丰度基因靶向治疗，EGFR靶向药物易瑞沙

美国ASCO会议已经召开，一些关于癌症严重程度的新数据可供大家参考。

血浆 EGFR 突变丰度作为奥希替尼疗效的预测指标

奥希替尼，又名特瑞沙，是第三代EGFR靶向药物，针对第一代靶向药物易瑞沙或特罗凯耐药，EGFR基因靶向治疗的出现。

今年 ASCO 会议上的一项研究比较了服用奥希替尼后血液中 EGFR 突变的丰度和临床疗效。该研究的患者来自AURA临床I期。在使用奥希替尼（每天20次）之前和之后6周采集患者的血液样本，并使用数字PCR检测EGFR基因外显子19和21。外显子和突变丰度。

143 名患者在使用奥希替尼之前有可检测到的 EGFR 突变 (, 和 )。奥希替尼治疗 6 周后，EGFR 突变检测不到的患者（92/143，64%）的 mPFS 为 10.9 个月，而治疗 6 周后血浆中仍可检测到 EGFR 突变的患者 mPFS 为5.5 个月。治疗反应率也存在显着差异，血浆 EGFR 突变阴性组的 ORR 为 70%，血浆 EGFR 阳性组为 35%。因此，通过数字PCR检测血浆样本中常见的EGFR突变的丰度可用于预测靶向药物治疗患者的预后。如果使用数字 PCR 等高灵敏度技术无法在血浆中检测到 EGFR 突变（和），这通常是一件好事。

MET基因扩增是奥希替尼耐药的主要原因

奥希替尼( )是针对EGFR基因突变的靶向药物，但也存在不同的耐药机制。

今年的一项 ASCO 研究报告了 23 名对奥希替尼耐药的患者。肿瘤活检组织样本进行二代测序和FISH检测EGFR基因突变和MET扩增，血浆样本进行二代测序。 23例患者中，EGFR基因19外显子缺失突变13例，21外显子突变10例，原发耐药突变2例（即第一代药物使用前），获得性21例获得。

所有患者在对奥希替尼耐药后均保留了原始驱动突变（如EGFR 19缺失突变、突变），但在对奥希替尼耐药的患者中发现65%的突变丢失，提示对奥希替尼耐药的癌细胞可能来源于野生型亚克隆。最常见的耐药突变是MET基因扩增（30%，7/23），其次是EGFR基因（22%，5/23），一名患者转化为小细胞肺癌。 7 名 MET 扩增患者中有 3 名接受了针对 EGFR 和 MET 的双靶向药物治疗，所有 3 名患者均达到部分缓解 PR（至少 4 周内靶病灶最大直径总和减少 30% 以上）。这就是为什么许多患者可能在以后联合卡博替尼和克唑替尼有效。从少数患者的临床观点来看，MET 扩增可能比这更常见，并且是对奥希替尼的主要耐药性。药物原因。这在分子诊断过程中也需要高度重视，以免漏检。

奥希替尼对20外显子EGFR基因插入突变有治疗作用

EGFR基因外显子20插入突变( )是第三大EGFR基因激活 此类激活突变对第一代和第二代EGFR靶向药物均不敏感，亟需开发针对此类突变的靶向药物。

2017 年 ASCO 研究报告使用奥希替尼 () 控制 EGFR 基因外显子 20 插入突变。该研究使用厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼代谢物和奥希替尼等药物在动物模型中进行。

体内数据显示，在临床剂量下，奥希替尼及其代谢物对多个 EGFR 外显子 20 插入突变具有活性。本研究涉及的EGFR基因20插入突变约占肺癌患者EGFR基因20插入突变的50%。 EGFR基因外显子20插入突变的肺癌患者接受奥希替尼治疗后，肿瘤病灶减少。 研究结果需要在更大的患者群体中进行验证。

化疗后重新开始使用吉非替尼后，吉非替尼仍然可以使患者受益。

Re-，这个词是我在郑州上市会议上从鲁顺那里听到的，教授提到的，这个词是在今天的ASCO会议上重新发现的。该研究的第一作者是来自中国的宋勇教授。

本研究的目的是，如果非小细胞肺癌患者出现EGFR敏感突变，在吉非替尼（易瑞沙）有效且耐药后，二线化疗后，易瑞沙可再次用于三-线还有效吗？事实上，这正是巨蟹座船长所倡导的理念。手头上的靶向药物根据患者体内的变异情况轮换使用，以达到长期生存获益。

本研究为多中心、单臂II期临床研究(,)，入组患者为临床III/IV期非小细胞肺癌EGFR敏感突变位点(/)，患者必须一线先用吉非替尼有效，二线用化疗，三线再用吉非替尼，动态监测血样EGFR突变丰度。使用的检测技术是微滴数字PCR。

2014 年 3 月至 2016 年 5 月，共纳入 43 名患者。三线吉非替尼再引入8周后疾病控制率（DCR）为69.8%，客观缓解率（ORR）为4.7%，中位PFS和OS为4.4 个月和 8 个月。其中，阴性组的疾病控制率、PFS和OS均高于阳性组，说明阳性患者不宜再次使用吉非替尼，而应使用奥希替尼。当然，这里提醒广大患者，这里的检测技术是液体数字PCR，比二代基因检测技术灵敏很多倍。

图片：易瑞沙再激活对EGFR阴性患者的益处最大

脑转化非小细胞肺癌患者 特罗凯脉冲剂量获益显着

2010年报道间歇性大剂量厄洛替尼（特罗凯）对EGFR突变的中枢神经系统转移性肺癌患者有疗效。

I 期研究显示，接受脉冲连续剂量厄洛替尼治疗的患者脑部病变没有新的进展（Yu ann 2016）。

这项研究是连续给药厄洛替尼脉冲治疗肺癌脑转移的 II 期临床试验。患者未接受过EGFR靶向治疗、放射治疗，且至少有1处脑转移。所有患者均接受厄洛替尼脉冲治疗，厄洛替尼在第 1 天和第 2 天给药，随后在第 3 至第 7 天给予 50 mg 厄洛替尼，作为每周疗程，直至疾病进展。该研究包括 19 名患者，中位年龄为 61 岁（45-80 岁），1 列有脑膜转移，32% 的患者接受了以培美曲塞为基础的化疗，平均脑病灶大小为 1.3 cm（1 -1.9cm)。

临床研究数据显示，脑部病变的部分缓解率为 74%，10 名进展的患者中有 9 名是由于非脑部病变所致。中位无进展生存期（mPFS）为 10 个月，出现皮疹和腹泻的概率分别为 84% 和 63%，并且没有 4 至 5 级毒副作用。

使用克唑替尼治疗原发性非小细胞肺癌 克唑替尼是耐药突变患者的一线治疗

ALK阳性非小细胞肺癌，但耐药性是患者长期受益的瓶颈。关于原发耐药和继发耐药突变的研究也不多。本研究覆盖了 171 例接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者。47.9 %(82/171）患者对克唑替尼产生获得性耐药。

10.5%(18/171）的患者对克唑替尼原发耐药，即虽然有ALK融合，但开始克唑替尼没有效果。这些患者中原发耐药突变6个为ALK基因，其他不相容突变常见基因融合（如-ALK、ALK-和ALK-DTNB-），4个有BIM缺失多态性，2个有PTEN/mTOR突变，1个有先前的突变ALK突变，KIT基因突变，克唑替尼原发耐药患者中位PFS明显短于继发耐药患者（2.2个月vs10.8个月)。

这些提醒广大患者，在进行基因检测时，如果有组织样本，必须先对组织进行测序，才能看到ALK等基因。克唑替尼的突变状态可用于推断克唑替尼的耐药性。

研究数据更新，艾乐替尼较克唑替尼优势明显

艾乐替尼和克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼是一线治疗药物，目前艾乐替尼用于克唑替尼耐药后的ALK阳性肺癌患者。在J-ALEX研究中，艾乐替尼在疗效和耐受性方面均优于克唑替尼。 2017年，ASCO报告了本研究的更新数据。

从 2013 年 11 月到 2015 年 8 月，该研究招募了 207 名患者，他们平均分配使用艾乐替尼 () 和克唑替尼 ()。研究数据追踪到2016年9月，所以去年ASCO会议上没有公布艾乐替尼的中位PFS，2017年ASCO会议报告的数据显示，艾乐替尼在ALK阳性肺腺癌中的中位PFS为2< @5.9 个月（95% CI），克唑替尼组的中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI：8.3-12）@ >。艾乐替尼优于如果最初没有发生脑转移，克唑替尼可预防中枢神经系统转移。如果患者最初有中枢神经系统转移，艾乐替尼更能预防疾病进展。

艾乐替尼组的主要不良事件为便秘（37.9%）和鼻咽炎（32%）。克唑替尼组的不良事件为恶心（76%）、腹泻（74%）、呕吐（57.7%）、视力障碍（54.8%）、运动障碍（51.9%)、便秘 (46.2%)、ALT 升高 (32.7%) 和 AST 升高 (31.7%)。克唑替尼组的 3-4 级不良事件发生率高于克唑替尼组。高，艾乐替尼组32%，克唑替尼组56.7%，即艾乐替尼在疗效和耐受性上相比克唑替尼组优势非常明显。

编辑：敖宇

点击阅读相关热门文章：