Cell Death Differentiation：揭示去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的作用和分子机制

近日，生命科学院郑骁锋研究组在《细胞死亡分化》杂志网上发表了题为“去泛素化酶otub1通过预防性相关de促进癌细胞免疫抑制”的文章。免疫检查点蛋白PD-L1的分级”。本研究发现泛素化酶OTUB1可以通过调节免疫检查点蛋白PD-L1的泛素化来抑制内质网中PD-L1的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信号通路在调节肿瘤细胞免疫逃逸中的关键作用，表明特异性抑制OTUB1的活性和功能可能成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

程序性死亡配体1(PD-L1)和受体分子PD-1是免疫检查点阻断治疗的重要靶点。肿瘤细胞表面高表达的PD-L1分子特异性结合T细胞膜表面的PD-1，抑制T细胞的活性和功能，从而促进肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。因此，靶向PD-L1和PD-1之间相互作用的抗体可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸。目前，该策略在一些癌症中取得了良好的临床治疗效果，但对于PD-1/PD-L1抗体封闭治疗，大多数患者仅表现出15%-25%的有效率。因此，系统地揭示调节PD-L1表达水平的分子机制有助于进一步寻找提高临床疗效的策略。

在本研究中，我们鉴定了一种新的PD-L1阳性调节因子——泛素化酶OTUB1，并揭示了OTUB1通过维持PD-L1蛋白的稳定性来调节肿瘤免疫的分子机制。OTUB1特异性结合PD-L1的细胞内片段(ICD)，并依靠其泛素化酶活性直接去除与PD-L1Lys-48相连的多聚泛素链，阻碍内质网(ERAD)中PD-L1蛋白的降解。OTUB1的缺失导致PD-L1蛋白减少，降低了其与肿瘤表面PD-1的结合，明显增强了肿瘤细胞对免疫细胞(PBMCs)杀伤效应的敏感性。在4T1乳腺癌小鼠模型中，进一步证明OTUB1可以正向调节PD-L1的蛋白水平，敲除OTUB1可以显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。人类乳腺癌(BRCA)临床病例的生物信息学分析和免疫组织化学分析表明，OTUB1与PD-L1的丰度呈正相关，OTUB1的高表达与乳腺癌患者预后不良显著相关，表明OTUB1未来可作为乳腺癌患者预后诊断的分子标志物之一。

这项研究是关于泛素化酶如何调节内质网中PD-L1蛋白丰度的首次报道。内质网相关的降解途径不仅可以通过降解错误修饰或折叠的蛋白质来调节内质网蛋白质的质量，还可以参与PD-L1等蛋白质丰度的调节。本研究进一步揭示了去泛素化酶OTUB1的生理功能，证明OTUB1保护PD-L1在糖基化前不被降解，并参与了ERAD对膜相关蛋白的定量调控，为进一步了解PD-L1翻译后修饰和免疫逃逸的调控机制，阐明PD-L1的功能提供了有用的信息。(Bioon.com生物谷)

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