恶性胶质瘤与血管生成的核心过程——1.肿瘤

1.前言

恶性神经胶质瘤包括 II 至 IV 级神经胶质瘤，其特征在于肿瘤内部和之间的异质性、对常规治疗的抵抗以及预后差。他们的大多数常见症状都与中枢神经系统有关。如认知缺陷、癫痫、抑郁等，大大降低患者的生活质量。恶性胶质瘤的治疗原则是尽可能进行手术切除，并辅以放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗。但患者的身体状况会影响治疗方案和治疗强度，预后极差。钻头存活期仅从12.2个月延长至14.6个月。

预后不良的原因包括：①恶性胶质瘤对传统放疗和化疗有一定抵抗力；②通过血脑屏障对肿瘤进行生理隔离；③恶性胶质瘤侵袭性强；④大脑具有免疫特权；⑤恶性胶质瘤中有肿瘤干细胞，可以自我更新，抵抗常规治疗。血管生成是肿瘤进展的核心过程。新肿瘤只能生长到有限的大小（1mm3 或 1×106 个细胞）而没有血管化。血管生成的增强不仅改善了肿瘤内的血供，还进一步诱导肿瘤细胞沿着现有微血管不断生长，从而完成肿瘤血管化。

由于肿瘤血管生成的活性明显高于正常组织，近年来抑制血管生成过程杀死肿瘤成为研究热点。在组织学上，恶性胶质瘤的特征是微血管的增殖。有两个血管生成过程，萌芽血管生成和血管共选择。前者是脑肿瘤血管化的主要机制，后者描述的是恶性胶质瘤。渗入正常组织和使用预先存在的脉管系统。肿瘤中促血管生成生长因子及其受体表达的增加及其启动的下游信号转导通路在肿瘤血管化过程中起关键作用，并且靶向阻断这些血管生成相关信号通路可以抑制肿瘤生长。其中，Tie2/和通路是获批临床试验药物的主要靶点，而靶向其他信号通路（如EGF、FGF等）的药物可用于克服VEGF靶向药物的耐药性。

阻断血管生成信号通路的方法主要有两种：利用抗体直接中和信号通路，或利用竞争性结合原理阻断细胞膜信号转导。我们通过检索临床试验数据库()和.

2.恶性胶质瘤抗血管生成治疗药物

2.1个单克隆抗体药物

虽然蛋白质类药物的制备技术比较高，但抗体药物的高特异性和微效特性使其在抗肿瘤药物的开发中得到了广泛的应用。目前临床上可用的抗血管生成抗体药物包括贝伐单抗（）、奥拉木单抗（）、雷木单抗（）、西妥昔单抗（）和伏罗昔单抗（），等等。其中，恶性胶质瘤的主要临床试验如下。

2.1.

贝伐单抗是一种重组人源化抗 VEGF 单克隆抗体，与鼠类抗体具有相似的亲和力，但不诱导免疫反应。它可以与 VEGF-A 的所有同种型结合，并可以阻断新血管的形成。, 诱导现有肿瘤血管的消退和血管通透性的正常功能。该药于2004年获FDA批准上市，2009年获批用于治疗复发性胶质母细胞瘤，共检索到80份注册记录。是目前抗恶性胶质瘤抗血管生成临床研究最多的药物。在治疗早期和小剂量使用时，贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化，改善血管功能，控制肿瘤周围水肿，提高患者的无进展生存期。

一项随机平行临床试验评估了单药贝伐单抗在复发性恶性胶质瘤成人患者中的活性。每两周以10mg/kg的剂量进行治疗，每4周对患者进行一次全面评估。结果显示，中位总生存期为12个月，中位无进展生存期为2.93个月，6个月无进展生存期为20.9%, 13 (43% ) ) 患者部分缓解，大于3级治疗的常见毒性反应为高血压、低磷血症和血栓栓塞。根据大量临床试验报告的最新结果可以发现，使用贝伐单抗不能有效抑制进行性恶性胶质瘤的生长，

2.1.2 西妥昔单抗

目前在注册的西妥昔单抗治疗恶性胶质瘤临床试验中，2例仍在招募患者，1例已终止，未见严重不良反应。来自美国的I期临床试验证明了其治疗恶性胶质瘤的安全性，但很少有研究证明其有效性。

2.1.3 单克隆抗体

主要用于治疗难治性胃或胃食管结合部腺癌、难治性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌联合化疗，但用于恶性胶质瘤的临床研究较少，有可靠的临床研究，且治疗效果不显着。

2.1.

它是一种完全人源化的免疫球蛋白 (IgG1κ) mAb，与人 Ang2 的结合亲和力比人 Ang1 高约 20 倍。这种结合阻止了 Ang2 配体与 Tie2 受体的相互作用并抑制了血管生成。从而抑制肿瘤生长。在临床前研究中，在肾细胞肿瘤模型中抑制肿瘤细胞诱导的血管数量，在异种移植模型中抑制肿瘤生长，包括结直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌和肝细胞癌，但目前用于治疗临床恶性胶质瘤的研究仍处于I期安全性试验阶段。

2.2 竞争性受体药物

可用于抗血管生成治疗的竞争性受体药物有很多，大致可分为两大类：基因工程嵌合融合蛋白，如阿柏西普()和血管生成素抑制剂()，竞争性抑制生长因子及其受体结合; 和小分子抑制剂，如阿西替尼（）和尼达尼布（），竞争性抑制关键信号通路的蛋白激酶活性。

2.2.1 阿拜斯普 ()

阿柏西普是一种重组融合蛋白，其中 VEGF 的胞外域与免疫球蛋白 G1Fc 部分融合。它与 VEGF-A 和 VEGF-B 具有高亲和力。阿柏西普用于实体瘤的临床试验。这是安全的。目前，它正在针对多种癌症类型进行 II/III 期试验，包括肺癌、前列腺癌和变异癌。FDA已批准其用于治疗结直肠癌，以及用于胰腺癌和非小细胞肺癌的联合化疗。

胶质瘤动物模型的临床前研究证实了其疗效，但临床试验并不顺利。一项针对复发性替莫唑胺耐药恶性胶质瘤患者的临床试验，25例患者以每2周4mg/kg的剂量静脉给药，结果显示其单药治疗虽然对复发性恶性胶质瘤有中等毒性，但效果不显着。

2.2.2卡博替尼 ()

卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对多种酪氨酸受体（MET 和 AXL）具有强活性。它已被用于进行性转移性甲状腺髓样癌的抗血管治疗。在一项临床恶性神经胶质瘤的临床治疗研究中，222 名患者中有 70 名每天接受 25 毫克剂量的卡博替尼抗血管生成治疗。临床结果是客观缓解率为4. 3%，中位缓解持续时间为4.2个月，6个月时存活且无进展的患者比例为8.5%，中位无进展生存期2. 3个月，中位总生存期4.6个月。无论剂量因素如何，所有患者中最常见的不良反应包括疲劳（74.3%）、腹泻（47.1%），丙氨酸转氨酶升高（37.1%），头痛（35.7%），高血压（35.7） %) 和恶心 (35.7%)，共有 34 (48.6%) 名患者出现导致剂量减少的不良事件。尽管没有达到预定的成功统计目标，但卡博替尼在复发性多形性胶质母细胞瘤患者的抗血管生成治疗中显示出临床疗效。

2.2.3 沙利度胺 ()

沙利度胺（）是第一个在恶性胶质瘤中进行临床试验的抗血管药物，可以抑制由 FGF 和 VEGF 介导的血管生成途径。复发性高级别胶质瘤患者的 II 期临床研究。沙利度胺每天治疗一次，每 2 周增加一次剂量，直到最终达到每日剂量。同时，每8周对患者进行一次评估。临床和影像学研究结果表明，沙利度胺是一种耐受性良好的药物，可能对少数复发性高级别胶质瘤患者具有抗肿瘤活性。

研究也表明，沙利度胺单独或与卡莫司汀（）联合治疗复发性恶性胶质瘤具有一定的抗肿瘤活性，但与放疗联合治疗并无额外优势。其他血管生成抑制剂，如雷那度胺()、羧基咪唑()、青霉胺()等，对恶性胶质瘤也无明显作用。

2.2.4帕佐帕尼 ()

是第二代酪氨酸激酶抑制剂，靶向 -1/2/3、-a、-b 和 c-Kit。帕唑帕尼在多种癌前模型和晚期肾细胞癌和软组织肉瘤患者中显示出活性和良好的耐受性。单药帕唑帕尼并没有延长患者的无进展生存期，但放射学反应表明它具有原位生物活性。一项 II 期临床研究评估了帕唑帕尼/天和拉帕替尼/天对 4 级恶性胶质瘤患者的疗效，结果表明帕唑帕尼联合用药的抗肿瘤活性有限。

2.2.5 索拉非尼 ()

索拉非尼于2013年获批用于晚期肾细胞癌、肝细胞癌、分化型甲状腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌。 但对于恶性胶质瘤的临床研究，与标准治疗的预期结果相比，增加了索拉非尼似乎没有改善治疗效果。

日内瓦大学医院肿瘤科最近的一项 I 期临床研究对 17 名新诊断的高级别胶质瘤患者进行了一项开放的、不受控制的剂量递增研究，以确定他们的联合放疗和最大耐受剂量。结果提示索拉非尼虽然可以联合放疗和替莫唑胺，但其明显的副作用和中等的预后结果不支持恶性胶质瘤的进一步临床研究。

2.2.6 舒尼替尼 ()

舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可拮抗多靶细胞信号，包括肿瘤增殖和血管生成，并可特异性拮抗 KIT 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 受体。舒尼替尼已在美国获得FDA批准，可用于成人转移性/不可切除的胃肠道间质瘤和肾细胞癌。在儿童和成人的早期临床研究中，舒尼替尼在胃肠道间质瘤和转移性实体瘤患者中耐受性良好。一项针对 1-21 岁年轻人的前瞻性多中心 II 期试验，每 6 周一个周期给药 15mg/m2/天，每个周期包括每天口服舒尼替尼一次，共 28 天，休息 14 天，每两个周期监测患者的毒性。30例患者的结果显示，复发性室管膜瘤或高级别胶质瘤患儿对舒尼替尼耐受性良好，不良反应大多为轻中度，支持治疗可控制。尽管在舒尼替尼照射下血浆水平被下调，但没有持续的抗肿瘤活性。

2.2.7 其他

拮抗-1/2/3，2012年获批用于肾细胞癌的抗血管治疗；()于2013年获批单药治疗耐药晚期胃肠道间质瘤，转移性结直肠癌(-)于2015年获批用于治疗甲状腺癌；()于2011年获批用于治疗非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌，但这些抗血管治疗药物对恶性胶质瘤没有治疗作用。近年来，也有尼达尼布用于恶性胶质瘤的临床研究，结果并不乐观。

3.结论

在恶性胶质瘤中，以VEGF为靶点进行抗血管治疗的药物很多，但大部分仍达不到临床病程相关变化的初步预期。迄今为止，只有贝伐单抗 () 在恶性胶质瘤的对照临床试验中显示出有意义的疗效。这可能是因为某些肿瘤血管亚型天生对 VEGF 抑制不敏感。此外，靶向VEGF被抑制引起的局部缺氧可能导致其他促血管生成因子的高表达，如HGF、FGF和Ang-2。

基于动物实验和建模分析，GJ 等人。提出脑肿瘤的持续生长和侵袭存在“自血管化”现象，即肿瘤通过血管周围浸润浸润预先存在的脑微血管，取代正常脑实质，从而不依赖VEGF。导致肿瘤血管自发形成的途径。

换句话说，恶性胶质瘤在其自身的血管形成中具有 VEGF 独立性。此外，骨髓来源的细胞也参与驱动肿瘤血管生成的过程。特别是巨噬细胞在体内可以极化成不同功能的表型，M1巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2巨噬细胞则促进血管生成并驱动肿瘤生长。对胶质瘤模型的实验研究表明，阻断单核细胞/巨噬细胞的募集和/或功能可以阻止胶质瘤的生长。与其他靶向疗法不同，目前没有明确的生物标志物来帮助预测患者对抗血管生成疗法的反应。据报道，组织标志物，如 VEGF 水平、碳酸酐酶 9（CA-9）、CD68+/CD11+ 肿瘤相关巨噬细胞、

血液中 MMP-9、-1 和 SDF-1α 水平升高与接受抗血管生成药物的患者生存率下降有关。可量化的影像变化也可用于帮助预测抗血管治疗后的肿瘤反应，如基于 MRI 数据的表观扩散系数、血管框架成像分析和基于多巴胺神经递质系统成像技术的正电子发射断层扫描技术等。

总而言之，迄今为止，大部分抗血管新药筛选和多药联合治疗的研究还处于临床前阶段，对恶性胶质瘤血管化机制的研究尚不完善。贝伐珠单抗仍是恶性胶质瘤抗血管治疗的主要方法，可有效缓解胶质瘤患者的脑水肿，但其对延长生存期的作用尚不清楚。贝伐单抗的副作用、耐药性以及停药后出现的脑水肿反弹症状也限制了其临床应用。因此，优化贝伐单抗的最佳剂量和时间，筛选抗血管治疗的预后指标，对恶性胶质瘤抗血管治疗的临床研究更有意义。

资料来源：王斌、司同国。恶性胶质瘤抗血管生成药物的研究进展[J]. 岭南现代临床外科, 2019,19(05):632-636+641.