狭义抗癌管家，治愈癌症不是梦——肠癌精准治疗的上下求索之路

陈宫教授阐述肠癌精准治疗探索的历史与方向——抗癌管家

健实科技湘儿1月10日12点34分，你确定不再关注这个人了吗？

抗癌管家提醒，肠癌是亚洲人群中高发肿瘤之一。精准医疗时代肠癌的现状与未来备受关注。自从奥巴马在2015年提出精准医疗计划以来，基因组学的发展给肿瘤治疗领域带来了巨大的变化。尽管肠癌领域的突破很少，但研究人员从未停止探索。肿瘤学信息对话陈功教授，共同梳理肠癌精准治疗的探索路径。

陈功

教授

中山大学肿瘤医院结直肠癌科主任医师、副主任、副秘书长、中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事CSCO结直肠癌专委会委员CSCO结直肠癌常委指南专家组秘书、作者 CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤专家委员会委员、中华医学会大肠外科分会常务委员广东省大肠癌专业委员会常务委员

狭义与广义、加法与减法：“精准治疗”的相对论

陈宫教授：目前，精准治疗备受关注。狭义上是指查明原因，治疗原因。这也是奥巴马首次提出“精准医疗”时的定义。然而，在目前的临床实践中，大多数肿瘤的病因尚不清楚。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。目前，大家只是笼统地知道，可能与基因突变有关，所以要彻底实践“精准医学”是极其困难的。但精准治疗的另一个定义是精准临床治疗，即根据不同的患者人群采取不同的治疗策略。

在结直肠癌领域，狭义的精准医疗需要找到明确的基因或信号通路变化，对特定基因或信号通路进行治疗。从这个角度来看，肠癌并没有多大进展，但它给患者和临床实践带来了显着的变化。

首先，表皮生长因子受体（EGFR通路）在许多肿瘤中对癌症的发生和发展起到促进作用，西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向药物可以抑制该通路。肿瘤作用，这是在结肠癌领域开发的第一个有意义的靶向药物，也是结肠癌领域唯一可以称得上精准治疗的药物。在临床实践中，由于帕尼单抗尚未在中国获批上市，中国RAS/RAF途径的野生型左结肠癌患者可以选择西妥昔单抗联合化疗，西妥昔单抗已经进入医保，可以惠及更多患者。过去，主要指南并没有要求对结直肠癌进行分子检测，但今年指南强烈推荐检测，这是精准医学的一大进步。此外，该指南还要求除 NRAS 外进行 Braf 测试，这是今年精准医学的第二个进展。

此外，大约 5% 的结肠癌患者携带 BRAF 突变。这些患者病情发展快，预后差。单药西妥昔单抗疗效不理想。因此，三种细胞毒性药物联合抗血管生成药物（贝伐利珠单抗）作为其标准一线治疗方案是一种更强大的方案。但是，这几乎用了大肠癌一线治疗可用的所有武器，而后线治疗将没有药物可用。在精准医疗时代，我们提出一个问题，BRAF抑制剂能否改善这些患者的预后？过去几年，BRAF抑制剂在黑色素瘤中取得了很大的成功，但当我们将该模型应用于BRAF突变的结直肠癌时，疗效并不理想。最近几年，研究人员发现BRAF是EGFR的下游靶点之一。拮抗BRAF后，需要从源头上使用EGFR单克隆抗体来抑制该通路。基于此，VIC计划进入大众视野，V代表，I代表伊立替康，C代表西妥昔单抗。研究发现，在BRAF突变和RAS野生型晚期结直肠癌标准治疗失败的BRAF突变和RAS野生型晚期结直肠癌中，以伊立替康联合西妥昔单抗作为对照组，而实验组则以伊立替康和西妥昔单抗为基础，联合拮抗BRAF，疗效显着提高。受到这个实验的启发，我们意识到阻断 BRAF 必须回到源头来阻断 EGFR 信号。BRAF 抑制剂与西妥昔单抗联合使用可以带来更多益处。因此，从今年开始，NCCN指南和CSCO指南建议在晚期结直肠癌的一线检测BRAF。对于BRAF突变的人，单药西妥昔单抗的效果并不理想。建议联合使用 BRAF 抑制剂和 EGFR 单克隆抗体。今年 ESMO 会议上报告的研究将这种治疗理念发挥到了极致。MEK 是 BRAF 的下游站点之一。BRAF被抑制后，肿瘤细胞会激活-CRAF通路，绕过BRAF后激活MEK。MEK抑制剂曲美替尼已经开发完成。研究中提出了“全阻断”的治疗思路，即通过EGFR单克隆抗体+BRAF抑制剂+MEK抑制剂来阻断EGFR。如果三个目标都无法被阻挡，那么你可以选择先屏蔽BRAF。还有这些EGFR的上游位点。相信相应药物上市后，将成为我国BRAF突变晚期结肠癌治疗的新模式。

抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中相对成功。在晚期肠癌中，大约 5% 的 HER2 被扩增。研究发现，在标准治疗失败后，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的抗HER2治疗取得了一定的疗效。今年该领域持续更新，大量抗HER2药物进入视野，如ADC药物T-DM1、口服药物等。HER2，即与EGFR通路平行，因此对于HER2扩增的患者，即使RAS/RAF是野生型，也无法从EGFR单克隆抗体中获益。目前的概念是，在标准治疗失败后，可以围绕抗HER2进行HER2扩增的晚期肠癌的后路治疗。目前推荐联合两种不同的抗HER2药物，如曲妥珠单抗联合 Anti-、曲妥珠单抗联合T-DM1或曲妥珠单抗联合图卡替尼等。今年，针对 HER2 扩增的晚期肠癌进行了三项全球试验：-B 和试验。这些研究需要通过 FISH 确认 HER2 IHC +++ 或 ++。同时，RAS野生型，最好BRAF也是野生型；此外，其中一项研究要求患者没有基因突变，包括 Her-2 突变。与HER2扩增不同，在结直肠癌中，HER2突变患者抗HER2治疗的有效率为零。对于没有HER2突变的HER2扩增人群，抗HER2治疗可达到10%～40%的客观缓解率。