靶向药物耐药，亚裔患者如何应对？|智历

在亚洲人群中，非小细胞肺腺癌发生EGFR基因突变的概率高达47%。这种基因突变有多种靶向药物，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼和阿美替尼。

一般来说，患者会先接受第一代或第二代靶向药物治疗。出现耐药时，进行基因检测，如果出现EGFR基因突变，则使用第三代靶向药物奥希替尼或阿美替尼。当然，也有不少患者确诊后直接使用第三代靶向药物。

尽管靶向药物不断更新迭代，药物联合疗法也纷纷上阵，但耐药性的鸿沟一直难以弥合。在癌症特异性靶向治疗领域，患者最担心的无疑是对靶向药物的耐药性。当出现耐药性时，患者的体质会因疾病的进展而恶化，大多数患者及其家属对后续治疗思路一无所知，束手无策。

01

免疫疗法能否解决靶向耐药问题？

在靶向药物耐药后，研究人员将希望寄托在免疫疗法的兴起和发展上。但是理想和现实之间总是有很大的差距。目前的临床试验数据表明，EGFR靶向药物耐药后，无论是单独使用免疫治疗，还是联合化疗或其他疗法，治疗反应率都不高，且发生强烈的不良事件。反应的可能性很高。

研究人员努力探索和尝试新的想法。在最近的一项III期临床试验中，化疗、抗血管生成靶向药物和免疫治疗相结合取得了良好的效果。

在这项试验中，13% 的患者出现 EGFR 和 ALK 基因突变，在使用靶向药物后产生耐药性。

入组患者接受了阿特珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇的联合治疗。这种药物方案虽然有效，但出现不良反应的概率很高。55.7%的患者出现3-4级不良反应，32.6%的患者需要退出治疗。

因此，研究人员试图改变治疗方案，将化疗改为培美曲塞和卡铂，并减少贝伐单抗的剂量。会有怎样的效果？让我们来看看癌症的程度。

02

EGFR靶向耐药，四药联合治疗有效

2018年10月至2019年5月，48名患者在香港玛丽医院接受了相应检查，其中40名患者接受了阿特珠单抗、贝伐单抗、培美曲塞和卡铂四种治疗。药物联合治疗。在这些患者中，15% 有吸烟史，22% 有稳定的脑转移。然而，肿瘤患者的PD-L1表达相对较低，50%的患者PD-L1表达呈阴性。EGFR基因的两个主要突变，外显子19缺失和缺失，分别占43%和55%。这些患者中有 55% 之前发生了使靶向药物产生耐药性的突变。

所有入组患者均在耐药后出现进展，58%的患者在使用第三代药物奥希替尼后出现进展，60%的患者使用过两种以上的靶向药物。总体而言，参加该试验的患者群体处于没有药物的边缘。

在 6 个疗程的联合治疗后，患者开始使用阿特珠单抗、贝伐单抗和培美曲塞联合维持治疗。为了降低不良反应的概率，贝伐单抗的剂量改为7.5 mg/kg体重。

图1.阿特珠单抗联合化疗和贝伐单抗治疗靶向耐药的有效率

中位随访时间为 17.8 个月。随访结束时，6例患者仍在接受治疗（15%）。33 名患者因疾病进展停药，1 名患者因不良反应停药。1例可见病灶完全消失，24例部分缓解，病灶缩小30%以上。总体响应率为 62.5%。中位缓解持续时间为 5.2 个月。

图2.靶向耐药患者免疫联合疗法治疗数据

除对治疗有反应的患者外，其他患者均病情稳定，无肿瘤快速扩大超过20%的病例。据统计，疾病控制率达到100%，对于EGFR靶向药物耐药的患者来说，这是一个非常可观的治疗数据。

图3.免疫疗法联合治疗EGFR靶向耐药的生存曲线

所有患者的中位无进展生存期为 9.4 个月，中位总生存期尚未达到。72.5% 的患者存活超过 1 年。具有外显子 19 缺失突变的患者无进展生存期较差，但 PD-L1 表达和脑转移的存在与无进展生存期无关。

在 33 名进展性疾病患者中，12 名发生脑转移，其中 7 名脑是唯一转移部位。治疗前有无脑转移瘤与脑转移瘤进展无相关性，随访时2例脑转移瘤患者仍在接受治疗。这表明脑转移的存在不应成为使用这种免疫疗法组合的患者的排除因素，他们也可以从治疗中受益。

03

靶向药物再敏化，另一个挑战是可能的

在这项临床研究中，33 名患者经历了疾病进展。其中三名患者的转移活检显示一名患者有转化为小细胞肺癌的趋势。24 名患者使用新一代基因测序分析耐药原因，其中 22 名患者使用了血液样本。

29例患者在试验后期接受了全身治疗，其中28例患者尝试重复使用EGFR靶向药物，占82.4%。这些患者使用的靶向药物多为奥希替尼，部分为单靶向药物，部分为靶向药物联合贝伐单抗，部分患者接受西妥昔单抗或化疗联合靶向药物治疗。与以前相比，患者不再局限于仅使用EGFR靶向单药进行治疗。

图4.免疫治疗联合耐药后靶向药物再挑战

幸运的是，许多患者在重新使用靶向药物时会受益。当EGFR靶向药物与其他药物联合使用时，中位无进展生存期为5.8个月；仅 EGFR 靶向药物的中位无进展生存期为 4 个月。不良反应主要为一级至二级，仅有两名患者出现三级皮炎和腹泻。

04

启示

尽管该临床试验的患者人数较少，但结果令人鼓舞，所用药物组合已在中国上市。 希望能给目前正在寻找治疗线索和思路的患者带来一些启示。

癌症继续进化并发展出对靶向药物的耐药性。研究人员也在努力尝试各种方法来打破耐药性的魔咒。因此，我们不应该轻易放弃，也许，下一个药物或治疗方案会带来意想不到的变化。

最后，癌度提醒大家注意本研究的用药方案和剂量。例如，贝伐单抗的剂量减少到7.5mg/kg体重，化疗药物为培美曲塞和卡铂。

参考文献：TC Lam, et al., , , 和 EGFR TKI , Lung (2021)