EGFR突变型肺癌靶向治疗后cMET扩增耐药机制及其联合用药克服之道

北京时间8月30日凌晨4点，国际知名的《临床肿瘤学杂志》（JCO）正式启动了由广东省肺癌研究所终身所长、广东省人民医院副院长吴义龙领导的一项克服靶向耐药性的全球研究成果，宣布发现EGFR突变肺癌靶向治疗后CMET扩增耐药性的机制以及联合用药克服该机制的方法

据估计，中国每年有近5万人找到了肺癌治疗的新靶点

文/广州日报全媒体记者何雪华通讯员金婷

初步探索：“解决”一半耐药问题

肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。中国肺癌的年发病率超过78万，男性发病率更高。每名男性中约有75人患有肺癌

根据国家癌症中心的细分统计，年新增肺癌78万例，其中约64万例为非小细胞肺癌，约29万例为EGFR突变所致的非小细胞肺癌

正是因为在中国和亚洲发现了占肺癌患者30%~40%的EGFR突变。这些患者还可以吃有针对性的治疗药物

然而，靶向药物并非“终生有效”。临床研究发现，大约一半的患者在大约一年内产生耐药性，而靶向治疗失败。中位耐药时间仅为10～12个月

为了应对肺癌靶向治疗后的耐药性，过去临床医生一般建议患者接受化疗。许多患者选择在化疗期间继续使用靶向药物，等待疼痛耐药性问题的“标准答案”

就在去年，Wu 的团队关于“与铂/培美曲塞治疗阳性肺癌”的研究也解决了靶向治疗中一些最关键和最令人关注的耐药性问题-

研究证实，50%~55%的EGFR患者耐药后有另一个基因突变，即阳性。克服它的方法是在新的紧急情况下使用奥希蒂尼药物，它可以准确地延长这些患者的生存时间，而不会复发和脑转移，最长可达10个月

因此，肺癌靶向治疗药物已从第一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代药物阿法替尼发展到第三代药物奥希替尼，并取得了积极的疗效

据了解，第三代EGFR突变型肺癌药物于去年上市。目前，中国正在进行医疗保险谈判。业界希望在今年年底或明年初就“是否加入医疗保险”发表声明

进一步探索：发现新的耐药途径

那么，其他45%-50%的未发现阳性但也有靶向治疗耐药性的患者呢

事实上，自2007年以来，广东省肺癌研究人员已经开始关注耐药靶向治疗的临床情况。当时，广东省肺癌研究所发表了世界上第一篇相关成果文章，证实在20%的耐药患者中发现了另一种基因异常，即多动症，医学上称之为“扩增”。文章只提出了CMET基因，只看到了20%的扩增比例

您如何处理此CMET频道？2010年，Wu 的团队和哈佛大学Dana faba的PASI教授证实，CMET旁路激活确实是一种新发现的耐药机制。阻断这一途径有望解决由CMET扩增引起的肺癌靶向耐药性问题

因果关系得到确认，这相当于找到目标。接下来，我们需要找到合适的药物“靶点”，并找到合适的用药方案

“2010年7月12日，”吴义龙教授说，“我一直记得这一天”，因为他实际上启动了EGFR耐药CMET机制的临床研究

事实证明，一家外国制药公司诺华公司发现了一种化合物，卡马汀尼，它与基因表达的过度活跃有很大关系，并试图探索如何在全世界临床上应用它。在中国，这家制药公司首先从广州找到了专家，因为广州在肺癌的临床研究方面取得了丰硕的成果

2010年7月12日，诺华在广州召开了第一届专家委员会，讨论新药在肿瘤基因多动症中的应用。最后，吴义龙教授胜诉——基于他丰富的临床经验，结合2007年报道的EGFR耐药性中有20%是CMET扩增，以及CMET旁路激活的耐药机制与哈佛大学Dana faba教授PASI共同证实，他有更多的机会坚持针对肺癌的耐药性

正是这次会议确立了广东省肺癌研究所在该领域的全球领先地位，创造了中国医生在中国临床试验尚未获得批准、中国临床试验尚未开始、时间不确定的情况下领导全球临床试验的首个案例

美国东部时间8月29日下午4:00，即北京时间8月30日凌晨4:00，《临床肿瘤学杂志》正式发布了以吴义龙为首的克服靶向耐药性的全球研究成果，宣布了EGFR突变型肺癌靶向治疗后克服CMET扩增耐药性的方法

近年来，我国每年新增肺癌患者78万人，其中34%有EGFR突变，20%对靶向治疗耐药的患者有CMET扩增。因此，只有CMET放大电阻的新成就才能被克服。一旦转化为临床路径，估计中国每年将有近名新患者受益

期望：国产药能打出治疗CMET的旗帜

在CMET肺癌耐药结果会议上，吴义龙教授透露了最新进展：预计国内药物将高举CMET治疗的旗帜

他透露，研究中最初发现的新药卡马蒂尼是由瑞士诺华制药公司生产的。然而，由于客观原因，该药物无论是联合使用还是单独使用，都尚未上市

在全球上市的药物中，克唑替尼还具有抑制CMET异常的功能。目前，该公司已获准在中国上市，相信不久将进入医疗保险领域。对于ALK、cos1和其他肺癌基因突变的患者，在多线治疗失败后，也有效

然而，中国肺癌临床专家最关心的是目前正在全国十几个中心进行临床试验的类似CMET国产药物。广东省肺癌研究所乃至全国的研究初步证实，该药的疗效接近甚至优于卡马替尼。“国产药最快可在一到两年内上市，有望成为世界上第一种专门的治疗药物。”吴义龙教授说