肺癌突变治疗，没有小细胞肺癌是最可怕的肿瘤

国内企业有望在第三代EGFR药物方面取得突破

中国房产中介代表左辉因肺癌去世。

在去世前一周，左辉刚刚成为房地产首富，距离确诊肺癌已经7年了。多年来，他先是切除了三分之一的肺，接受了化疗，然后前往美国尝试细胞疗法。

肺癌是最可怕的肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球将新增220万肺癌病例，71万人死亡。在中国，肺癌是第一大健康杀手，肺癌新发病例多达82万。

纵然身家2200亿，左辉还是没能治好肺癌。在国内外肺癌治疗指南中，CAR-T等细胞疗法并未纳入其中。国内多位肺癌治疗领域的权威专家表示，虽然左辉的具体治疗过程还不清楚，但他有7年的生存期，算是比较好的治疗了。

左辉肺癌的七年生存率应该主要归功于常规治疗，包括手术切除、术后辅助治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗。正是各种精准治疗手段的进步和新兴的靶向药物共同促进肺癌患者生存期的延长。

肺癌有很多基因突变。最常见、最受关注的是EGFR敏感突变，也是靶向药物中发展最快、反应最灵敏的突变之一。

EGFR 是非小细胞肺癌 () 中突变概率最高的靶点，尤其是在东亚肺腺癌患者中。大约 30% 到 40% 的亚洲患者携带 EGFR 突变。

美国国家癌症中心发布的2019年国家癌症报告显示，2003年至2013年肺癌总体死亡率每年下降3.3%； 2013-2016年，每年下降6.7%，这意味着肺癌患者的总生存期明显延长。多种靶向EGFR靶点的靶向药物陆续上市，为提高肺癌患者的生存率做出了贡献。

01肺癌突变治疗，效果不如预期？

肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（SCLC），其中80%左右是，这意味着EGFR相关的药物可以拯救更多的人。使用相应的靶向药物治疗携带基因突变的非小细胞肺癌，有效率70%以上，控制肿瘤的时间是化疗药物的2倍。

图| EGFR的结构和激活机制示意图

EGFR（表皮生长因子受体：EGFR-）在人体细胞中具有非常重要的功能。例如，一种重要的基因，它控制着许多细胞的生长、增殖和分化，是伤口愈合所必需的。

一般情况下，EGFR的功能是短暂的，运动后会关闭。然而，在一些肺癌细胞中，EGFR基因发生突变，无法正常关闭，而是刺激细胞无休止地生长，最终导致癌症。

EGFR-TKI靶向药物，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以阻断EGFR信号通路的下游传递，阻碍肿瘤生长、转移和肿瘤生长。血管生成，达到抗肿瘤的目的。

图|肺癌各靶点的比例

在老百姓的心目中，常年吸烟的男人最容易得肺癌。但实际上肺癌EGFR突变的主流人群是：亚洲人、女性、中年人、无吸烟史、非小细胞腺癌。尤其是近年来，不吸烟女性患肺癌的人数有所增加。

2003年5月，FDA批准了第一个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼，这就是阿斯利康著名的“易瑞沙”。此后，EGFR-TKI药物也发展了18年。

不过，“易瑞沙”一开始并没有受到重视。该药2002年首次在日本上市，2003年在美国上市。上市后，美国人发现阿斯利康可能在吹牛。

在 2004 年 12 月 17 日对 1692 名患者进行的临床试验中，与安慰剂相比，“易瑞沙”并未显示出总体生存率的显着改善。优势。 “易瑞沙”通过FDA四大绿色通道之一“加速审批”进入美国市场。

果然，2005年FDA不允许“易瑞沙”用于新患者，美国市场基本走到了尽头。同年，阿斯利康主动撤回了易瑞沙的欧洲上市申请。 2011年，阿斯利康主动宣布将易瑞沙退出美国市场。

02历经三代药，为解决耐药问题

“易瑞沙”在美国上市时，一直没有找到明确的目标。

就在“易瑞沙”在美国被禁的时候，日本科学家发现“易瑞沙”在某些人群中表现良好，比如亚洲人或者不吸烟的人，并逐渐发现这些人群EGFR基因的比例更高变种。

2009年，中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区的87家医疗中心在《新英格兰医学杂志》上联合发表了“易瑞沙泛亚研究”报告，证明“易瑞沙”已经对EGFR突变有更好的治疗效果。

随后几年，经过多次大规模临床试验，人们逐渐发现了“易瑞沙”的疗效与EGFR基因突变的关系。 2009年，欧盟批准“易瑞沙”用于EGFR突变非小细胞肺癌的多种线治疗； 2015年，“易瑞沙”重返美国市场。

罗氏很快跟进，针对 EGFR 靶点推出了自己的“特罗凯”，通用名称为厄洛替尼。

但临床研究很快发现，“易瑞沙”和“特罗凯”以及后来贝达药业的“康马那”都有一个很大的问题，就是服用一段时间后耐药性发展。稳定的可能在 1 年左右出现，而耐药的可能最早在 6 个月内出现。

这是第一代 EGFR 靶向药物的常见问题。药物会导致患者发生突变。由于这种突变的存在，药物不能准确地与靶标结合，逐渐失去对癌细胞的杀伤作用。

第二代 EGFR-TKI 药物很快开发出来，包括勃林格殷格翰的“”（阿法替尼）和辉瑞的“”（达克替尼）。

第二代药物对癌细胞生长的抑制作用更强，但负面影响更大。而且，第二代药物仍不能完全克服由此产生的耐药问题。

科学家们想明白，为了提高 EGFR 靶向药物的疗效，需要治疗突变，这是一种有效的抗癌策略。因此，全世界的第三代EGFR靶向药物都集中在抗EGFR上。

阿斯利康的研究速度最快。第三代EGFR药物奥希替尼于2013年进入临床，2015年11月在美国获批上市，创下美国FDA新药审批速度纪录。奥希替尼，商品名“泰瑞沙”，是全球首个靶向EGFR突变的肺癌药物。

03垄断中国市场，“印度药”成救命稻草

中国EGFR靶向药物历史悠久 研发时间处于劣势。

“易瑞沙”2005年获准进入中国市场，但价格昂贵。当时国家发改委审核的易瑞沙价格为5500元一盒，10粒一盒，患者每天的费用高达550元，很多人都买不起。

很多人只知道“易瑞沙”一词的“印度仿制药”。因为印度无视全球专利制度，药企可以直接仿制还在专利保护下的药品，所以当时市场上有大量印度版的“易瑞沙”，因为比较便宜，而且价格一粒100元左右。

也是从那个时候开始，国家药监局口径的“假药”第一次给普通患者带来了好处。

“假药”一词最早是在1984年版的《药品管理法》中提出的。当时，针对假药提出了两种定义。其中所含成分不符合标准规定，或使用非药品冒充药品。”另一类是“被认定为假药”的情况，指的是“未取得批准文号”等情况。

随着2001年中国加入世贸组织，《药品管理法》也与时俱进。既然“未获得批准文号”被视为假药，那么未经批准的进口自然也是假药。

作为假印度版的“易瑞沙”，当时让很多患者家属松了口气。但在国家层面，阿斯利康的原研药是唯一支持的。上海市食品药品监督管理局甚至于2004年4月10日发布了用药警告，指出印度版的“易瑞沙”是假药。

专家们纷纷出面支持国家药监局认可的正品“易瑞沙”。当时，一位知名专家在媒体上发表讲话：“根据你的主观意愿申请援助计划并加入小组并不好。我不希望我们的患者改变这个版本和那个版本。因为经济因素。”

如果不是经济原因，谁会改成“这个版本那个版本”？专家并没有明确说明这一点。

当然，中国企业也在努力突破阿斯利康的技术壁垒。 2011年8月，贝达药业的“康马那”正式获批上市。 “康马纳”，俗称埃克替尼，是我国第一个具有自主知识产权的EGFR-TKI药物，也是全球第三个上市的EGFR-TKI，打破了肺癌靶向治疗进口药物的长期垄断情况。

但是国产版的“易瑞沙”并不便宜。 2012 年 2 月 10 日，北京日报报道：“‘康马纳’的推出使患者成本降低了三分之一。”

原本预计同种药会冲击阿斯利康的垄断，但贝达药业也需要考虑研发成本等因素。国内患者依旧没有优惠，只能继续吃“这个那个那个版本”。

04医保强势介入将改变EGFR竞争格局

在第一代EGFR靶向药物中，罗氏的“特罗凯”在中国的知名度并不高。

“特罗凯”分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲获批，用于化疗失败后非小细胞肺癌的二线/三线治疗，2007年在中国上市。虽然都是第一代EGFR药物，但“特罗凯”与“易瑞沙”相比，知名度并不高。

一般来说，“易瑞沙”在亚洲和欧洲使用较多，“特罗西”在美国使用较多。两种药物的临床副作用相似，主要是皮疹、腹泻和食欲不振。产生这些副作用的根本原因是该药物不仅抑制了肺癌中突变的EGFR蛋白，而且还抑制了正常细胞中的EGFR功能。

由于二代EGFR药物整体没有大的突破，国内市场不太好。因此，在2018年第三代药物上市之前，国内市场上只有“易瑞沙”和“可美那”两种药物。

2016年，酝酿近5年的医保准入价格谈判正式实施。 “易瑞沙”和“凯美娜”都被纳入谈判范围，最终价格分别下调了54%和55%。医疗保险，患者还可以享受70%左右的医疗保险报销。这两种药物患者的实际每月费用降至3000元左右。

2018年，二代“吉泰瑞”也被纳入国家医保报销目录，患者月费约6000元。但“多泽润”尚未纳入国家医保药品目录，对其临床使用带来一定影响。

2017年3月，第三代EGFR靶向药物“泰瑞沙”获准在中国上市，阿斯利康迅速将重心转向第三代药物。该药当时获批为二线治疗药物，注册审批周期仅为7个月，创下进口药上市速度纪录，并于2019年成为一线治疗药物。

2020年，“特蕾莎”全球销售额将达到43.28亿美元，销售额增长36%，占阿斯利康总收入的1/6。公司畅销品种。阿斯利康自然非常重视该药的国内销售。

在2018年第二批医保价格谈判中，“特蕾莎”以低于30%的价格进入医保，其EGFR突变一线治疗的适应症也被纳入医保2021 年。

与长期保持高调的“易瑞莎”不同，“特瑞莎”一来就显得很低调。这是因为十几年前阿斯利康带着“易瑞沙”来的时候，国内还没有竞争对手；而在“特蕾莎”抵达中国之前，阿斯利康就闻到了一股杀气。

2017年以来，奥赛康、豪森、贝达等国内药企开始研发第三代EGFR药物。阿斯利康知道自己的新药能维持多久的垄断地位，更何况背后还有医保。

2020年3月18日，豪森第三代EGFR药物阿美替尼率先突破并获准上市，成为第二个在全球上市的第三代药物。阿斯利康的“特蕾莎”能否借助医保进一步扩大在华销量一直悬而未决。

没有人愿意在几家主要制药公司对 EGFR 靶点的竞争中落后。短期来看，勃林格、辉瑞等二代药研发公司似乎在走下坡路，但不排除这些公司未来在四代EGFR药物上后起之秀。

对于国内企业来说，贝达药业、豪森药业、奥赛康等要​​想打破国外垄断，就必须具备质量和价格的双重优势。上，这不是一件容易的事。虽然EGFR靶点在研究上看起来已经很成熟了，但竞争还不够充分，还是很有意思的。

结束

文丨张玲

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