觅健问：三代靶向药物耐药的用药指导和治疗方案

米健问：如果第三代靶向药物耐药了，还有哪些用药指导和治疗方案？

专家解答：

首先我们要知道奥希替尼耐药的原因是什么？

A. EGFR相关基因再突变：EGFR扩增、EGFR三突变、EGFR过表达、下游RAS、RAF突变和激活突变；

B.其他基因突变：包括、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见和不常见的肺癌驱动基因都涉及和分散；

C.转化为小细胞肺癌。

其中，一线使用奥希替尼治疗耐药的机制主要是C79S的单突变和MET的扩增，治疗方法主要是联合用药：

1.对于EGFR突变

如果是反式突变，可以考虑第一代药物联合奥希替尼。如果是顺式突变，建议再次化疗。

2.用于 MET 扩增

建议将奥希替尼与 MET 抑制剂（萨沃替尼、克唑替尼、卡博替尼等）联合使用。

一般原则：针对相应的不同突变途径，应进行相应的治疗以克服耐药性。

米健问：一、二、第三代靶向药物如何选择？

专家解答：

从研究数据我们看到，第三代靶向药物奥希替尼作为一线治疗可以使晚期肺癌患者的PFS（无进展生存期）达到18.9个月，相比传统一线治疗（使用第一代靶向药物）10.2个月。可见，一线使用第三代奥希替尼，PFS显着延长。

因此，如果患者有EGFR突变，一线使用第一代靶向药物，10个月左右病情会进展，此时必须改变治疗方案。但是，如果直接使用奥希替尼作为一线治疗，疾病进展时间可以延迟8.7个月！

看看研究中奥希替尼的其他优异表现：奥希替尼的客观缓解率（ORR）高达80%，甚至缓解持续时间（DOR）翻倍，缓解持续时间中位数从8.5 个月到 17.2 个月。

早在 2019 年，NCCN 指南就推荐奥希替尼作为一线药物。并且目前对于第三代TKI的耐药性，专家已经给出了明确的耐药方案，患者无需过多担心。

之所以推荐一线使用三代药，是因为其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据优于第一代药，部分患者不使用三代——一代药物因为一线使用。 ，耐药后可能没有机会再次使用第三代药物治疗，这对这些患者来说是一个遗憾。

米健问：靶向药可以轮用一两代，还是一、三代？

专家解答：

联合用药是大趋势，因为肿瘤治疗本身需要综合多学科的治疗方法。但这并不意味着同类型的酪氨酸激酶抑制剂是好的组合。我在国际上做过奥希替尼和吉非替尼轮换计划，这是一个称为实验的II期临床试验。临床结果已在 2020 年世界肺癌大会上公布。研究表明，奥希替尼和吉非替尼轮换方案的临床疗效与单用奥希替尼相似。

虽然药物的基本作用机制相同，但药物和药物的作用途径并不相同，不同药物在体内的状况也不同。那么轮换后对患者的总体生存有影响吗？这仍然是一个讨论的过程。

总体而言，靶向药一二代、一三代轮换过程中存在很多不确定因素。目前应与做过大规模循证医学且疗效较好的药物一起服用，即国际国内指南推荐的药物。

当前指南推荐奥希替尼作为一线指南。当然，有些患者出于经济原因使用第一代靶向药物，这没有问题。但是，如果有一些相应的不良反应或转移症状，则必须进行NGS检测以确定下一步。如果患者经济条件好，基本条件和适应症也合适。那么毫无疑问，奥希替尼绝对被推荐为一线，因为它的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据非常具有优势。

米健问：靶向治疗患者在什么情况下应该考虑换药？

专家解答：

一般情况下，“不是更有效”，只要有效的原药要继续使用。如果出现这三种情况，我们愿意选择改变方案。

1、出现患者无法耐受的严重不良反应。例如，3、4 级不良反应会影响患者的日常生活。就算是4、5级，在有致命危险的情况下，也绝对不可能继续吃药了。如果治疗后疗效和各方面都比较好，可能会进行进一步的挑战。

2、确定的疾病进展（非寡进展），患者的病灶从影像学上看比以前有进展，可以考虑更换。

3.从分子角度可以检测到耐药基因突变，可以考虑更换。

由于肿瘤的不确定性，需要动态做一些基因检测，根据患者的不同情况考虑是否换药。

米健问：有什么办法可以延缓靶向药物的耐药性？

专家解答：

首先，靶向药物的使用必须严格按照说明书服用。临床试验已经摸索出服药的最佳时间，所以一定要严格按照说明书服用。同时，每天服用的最佳时间也基本一致。这其实是符合药代动力学的，也就是说血药浓度应该保持在一个稳定的状态。最好不要停药，否则容易产生耐药性。

其次，在靶向药物口服过程中，如无不能耐受的副作用，禁止调整药物剂量，不准食停，不准交替使用靶向药物。如果混用药物，从靶向药物的作用机制来看，它们的通道之间存在一些交叉，可能导致耐药。

第三，综合疗法。如联合化疗、联合其他靶向药物（抗血管生成药物）和局部治疗。目前正在进行一些实验，也获得了一些小样本数据，表明该联合用药在克服耐药性方面取得了一定的成果。

例如：

对于EGFR突变的患者，一线治疗是否需要使用吉非替尼联合化疗，结合什么样的化疗方案，这个争论从易瑞沙靶向治疗诞生就一直存在。

在日本，一项名为易瑞沙和化疗的临床试验显示，EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌 () 患者疗效更好。

研究结果表明，与单药相比，联合组的总生存期（OS）从30.7个月提高到41.9个月。从数据中可以看出明显的差距，增加了近一年。

也有部分患者使用靶向药物后疗效较好，体内大部分病灶消退，也有部分孤立的转移性病灶没有缩小。此时，建议通过手术、微创治疗、放疗等手段对这部分转移灶进行精准打击，以减轻患者的肿瘤负担，从而延长患者的生存期。病人明显。同时，目前TKI药物与抗血管生成药物的联合用药在无进展生存期（PFS）方面具有一定的效果和趋势。

米健问：EGFR-TKI耐药新药有什么好消息？

专家解答：

一种针对EGFR-TKI耐药的新药已经上市，。对于MET扩增引起的EGFR-TKI耐药人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。该研究纳入了EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，并接受了联合奥希替尼治疗。

结果显示， 联合奥希替尼治疗对第一代和第二代 EGFR-TKI 有或无突变的耐药患者的客观缓解率（ORR）为 64%-67，中位无进展生存期 (PFS) 约为 10 个月。

由于缺乏标准治疗，MET扩增人群对奥希替尼耐药的多线治疗，萨瓦替尼+奥希替尼治疗仍能带来30%的ORR和5.4个月时的中位PFS。本研究结果提示， + 双靶点方案在多线治疗后仍有效，可延缓奥希替尼耐药时间。

专家简介

李淼主任医师

青海省肿瘤医院肿瘤二科主任

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肿瘤学博士、主任医师、硕士研究生导师

青海省高端创新人才计划拔尖人才

青海省卫生高层次骨干人才

CSCO青年专家委员会成员

国家二级心理咨询师

中国抗癌协会肿瘤心理学专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会委员

中国医学教育协会顽固性肿瘤专业委员会常务委员

中华医学教育协会肿瘤化疗专业委员会青海省抗癌协会会员

青海省抗癌协会肺癌专业委员会副主任

青海省抗癌协会肿瘤学中西医结合专业委员会副主任

青海省抗癌协会肉瘤专业委员会委员

青海省抗癌协会癌痛专业委员会委员

青海省医师协会肿瘤防治标准化专业委员会委员

国家卫健委《健康中国2030》肿瘤免疫诊疗标准化基层培训中心基层培训基地专家培训讲师