“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的危险利刃

“抵抗”这件事就像一把达摩克利斯之剑悬在所有患者的头上。如果药物一直不耐药，疗效好，患者获得的缓解可维持较长时间，甚至生活正常；但一旦药物产生耐药性，病灶又会开始迅速生长，癌症又会卷土重来。

目前，针对EGFR+的最新药物是第三代“明星”靶向药物奥希替尼。许多肺癌患者虽然成功“延年益寿”，但也难逃“抵抗”的命运。此时，第四代EGFR抑制剂已成为“大众希望”。就在最近，一种名为BBT-176的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂取得了初步成功，其1期研究结果将在国际肺癌研究协会2022年世界大会上公布。

第四代EGFR药物正在兴起，

将在 WCLC 2022 上展示的首个人类数据

在一项开放标签的 1/2 期试验 ( ) 中，研究人员正在研究 BBT-176 在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗和安全性方面取得进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期患者的疗效和耐受性。根据先前发表的初步报告，一名患者使用 160 mg 剂量的 BBT-176 实现了 51% 的肿瘤缩小的临床反应，一名患者在 310 剂量下缩小了 30%。目前的安全性试验结果表明，BBT-176治疗的不良事件均为1-3级，安全性较好。

“我们对第四代 EGFR TKI BBT-176 1 期试验的这些中期结果感到鼓舞，”首席医疗官 Sang-Yoon Lee 医学博士在一份声明中说。

BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）进展后具有三重突变的 EGFR 信号通路。突变是与 EGFR TKI 耐药相关的最常见突变，在接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者中发生率为 7% 至 24%，目前还没有针对这些突变的治疗药物。

这项首次人体研究的目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和剂量限制毒性。试验的 1 期剂量递增部分招募了大约 30 名 EGFR 突变患者，无论状态如何，从每天 20 毫克开始，并在治疗 21 天后增加剂量。

第二阶段剂量扩展部分将评估 BBT-176 联合或不联合西妥昔单抗在已确认突变的患者中的 RP2D。剂量扩展部分的主要终点是每 6 周评估一次的客观缓解率。如果脑转移患者无症状，则可将其纳入第 2 期部分。

试验的剂量递增部分继续进行探索性队列以确定 MTD 和 RP2D。研究的第一和第二阶段将招募大约 90 名患者。更详细的结果预计将在 8 月的 WCLC 2022 肺癌大会上进行口头报告。

治疗奥希替尼耐药的六大综合策略

第四代EGFR药物为无数患者带来了新的曙光，但到目前为止，FDA还没有批准任何针对奥希替尼耐药患者的新靶向药物，从临床研究到药物正式批准还需要漫长的等待. 那么，对于已经对奥希替尼产生耐药性的患者，可以先根据病情进展情况进行治疗。

一、进展缓慢，可以继续使用奥希替尼，配合局部治疗

研究表明，大多数最初对奥希替尼耐药的患者有孤立的进展，这些患者可以从继续服用 9291 的局部治疗中受益。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，不必急于换药。NCCN 指南建议具有以下三种情况的患者应考虑根治性局部治疗（如立体定向放射治疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

二、基因检测识别耐药突变，靶向联合治疗

如果使用奥希替尼后身体发育迅速，请尽快进行基因检测，根据突变情况进行靶向靶向治疗。

1、单突变，使用第一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现突变，但会发现单突变，因为早期使用奥希替尼可以抑制突变的产生，避免与其他突变共存。该位点的突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼敏感，临床治疗相对容易。

2、带有 , 的顺式突变仍在调查中

并且同时发生，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。一名 62 岁女性肺腺癌患者，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现顺式突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

3、and，第1代+第3代EGFR靶向药物的反式突变

突变和突变同时出现，它们位于相反的染色体上。治疗方法是第一代TKI和第三代药物相结合。真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化疗法案例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

4、二次MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂

无论是一线还是二线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。治疗我们可以使用目前的MET抑制剂对照。例如，萨沃替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，针对奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，奥希替尼+萨沃替尼治疗。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9.7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。

5、其他目标的二次突变

除MET扩增外，奥希替尼耐药后还会出现其他通路激活，可采用相应的联合治疗。一些文献报道有一定疗效。

6、二次EGFR点突变：可使用1/2代EGFR靶向药物

EGFR 靶点上的点突变可能继发于奥希替尼耐药。除了常见的点突变（上面提到的解决方案），还会有EGFR和等位基因突变。事实上，这些患者也可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多病例报道。

三、基因检测后未出现耐药靶点，可采用新的联合方案或安罗替尼

1、化疗第一结局，灵活用药，可穿插或尝试挑战奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。既往研究表明，化疗对已治疗阳性患者的有效率达31%，中位PFS为4.4个月。除常规化疗外，研究表明干预治疗和再挑战（TKI耐药进展后与其他方案穿插，重复使用以前使用的TKI）靶向药物方法也具有一定的临床效果。

2、安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在这项研究中，晚期疾病患者接受了安罗替尼三线及以上的治疗。在总体人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存期 (OS) 提高了 3.33 个月，9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，EGFR 患者使用安罗替尼也获得了显着的 PFS 和 OS 益处。也加入了医保，可以报销。

3、不常规推荐免疫治疗，但可以联合化疗或筛选适合人群

对于 EGFR 突变的患者，不常规推荐使用 PD1/PDL1，因为该人群的免疫治疗效果低下，并且容易发展为超进展。然而，一些研究也发现，高 PDL1 表达和吸烟的 EGFR 突变患者是免疫受益组。总体而言，虽然不推荐对EGFR耐药患者进行PD-1/PD-L1单药治疗，但免疫联合化疗或抗血管生成药物在治疗EGFR耐药患者中也取得了较好的效果。

4、阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。

5、奥希替尼剂量：

一般从80mg/天→/天，适用于没有新靶点的患者，通过增加体内药物浓度来杀灭肿瘤，尤其适用于有软脑膜转移的患者。该试验包括 21 名患有软脑膜转移/21 突变的患者（先前治疗线的中位数 = 3，均使用过 EGFR 靶向药物），并每天接受奥希替尼治疗。其中突变8例。结果表明，证实的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这是一个案例。下图A和B显示了增加奥希替尼（80mg→）前后软脑膜病变的变化。

6、“冲动”特罗凯：

大剂量在短时间内给药，没有统一的临床给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 软膜转移患者。

四、新靶点药物或“第四代”TKI（临床试验中）

1、U3-1402（HER3靶向药物）

2020 WCLC 报告了一项 I 期临床研究 () 评估 EGFR-TKI 奥希替尼和铂类化疗失败后 HER3 抑制剂 U3-1402 (-, 5.6 mg) 在晚期 EGFR 突变/kg) 患者中的安全性和治疗效果。中位治疗时间3.5个月，中位随访时间为5个月。55%的患者仍在继续治疗。疗效图的瀑布图如下：1例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

2、单药或联用第三代TKI，强烈挑战奥希替尼耐药性和希望！

ESMO 2020将报告EGFR突变患者单药或联合治疗的I期临床试验。45名奥希替尼耐药患者中，总体缓解率为36%，疾病控制率为60%。是目前奥希替尼耐药后最有效的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372将解决耐药性问题，并可能冲击一线和二线。

五、有针对性的药物轮换（民间做法，不强烈推荐）

奥希替尼耐药后，民间也有多种靶向药物切换方法，可以通过轮换杀伤不同耐药机制的细胞群来抑制肿瘤进展。然而，该方案没有临床试验数据支持，因此不推荐。这里有两个例子。

六、转化小细胞肺癌的治疗：除了结果化疗外，用奥希替尼轮换治疗的病例也有效

病理转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了（提示它们与小细胞无关），但一般伴有TP53、RB1等小细胞常见的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者，对症治疗后效果良好。

这是奥希替尼轮换疗法的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康），一个病灶进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

参考

1.亚当 J. 等人。和离线在 EGFR-Lung .2020

2.

3.2020 WCLC

2020年ESMO

2022 年 AACR

4.CDE官网