安维汀：贝伐珠单抗注射液结直肠癌单抗静脉输注

温馨提示：请仔细阅读说明书，并在医师指导下使用

【药物名称】阿瓦斯汀（贝伐单抗注射液）

【通用名】贝伐单抗注射液

【品牌名称】阿维汀

【成分】活性成分：贝伐单抗（人源化抗 VEGF 单克隆抗体） 贝伐单抗有 100 毫克和 400 毫克两种规格，分别对应 4 毫升和 16 毫升（25 毫克/毫升），不含防腐剂，单剂使用小瓶。本品辅料组成为：α,α-二羧基海藻糖、一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、吐温20、无菌注射用水。

【适应症】贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶为基础的转移性结直肠癌化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

【包装规格】(16ml)/瓶

【用法用量】一般情况下，贝伐单抗在输注前应由专业卫生人员用无菌技术稀释。贝伐单抗作为第一次输注超过 90 分钟的静脉输注给药。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果 60 分钟的输液也被患者很好地耐受，那么所有后续的输液都可以在 30 分钟内完成。建议继续使用贝伐单抗治疗直至疾病进展。用于转移性结直肠癌 (mCRC) 静脉输注的贝伐单抗推荐剂量为：每两周一次 5 mg/kg 体重，与 m-IFL（改良 IFL）化疗方案联合给药。儿童和青少年的特殊给药说明：贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性尚不清楚。老年人：老年人使用无需调整剂量。肾损害：尚未研究贝伐单抗在肾损害患者中的安全性和有效性。肝功能损害：尚未研究贝伐单抗在肝功能损害患者中的安全性和有效性。使用、处理和处置的特殊说明 不要同时或与右旋糖或葡萄糖溶液联合使用 。不能使用静脉推注或推注（）。贝伐单抗应由卫生专业人员使用无菌技术配制。取出所需量的贝伐单抗并用 0.9% 氯化钠溶液将其稀释至所需给药量。贝伐单抗溶液的终浓度应保持在 1.4-16.5 mg/ml 之间。由于该产品不含防腐剂，因此应丢弃小瓶中任何剩余的药物产品。作为注射用药物，给药前应目视检查有无颗粒物和变色。不相容性 未观察到贝伐单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间的不相容性。当用葡萄糖溶液 (5%) 稀释时，观察到贝伐单抗的浓度依赖性降解。未使用/过期药物的处置 尽量避免药物释放到环境中。药物不应在废水中处理，应避免在生活垃圾中处理。如果当地可用，请使用高效的收集系统进行处置。剂量调整 不建议减少贝伐单抗的剂量。在以下情况下停用贝伐单抗：1.胃肠道穿孔（胃肠道穿孔，胃肠道瘘管形成，腹腔脓肿）涉及内脏瘘形成2.伤口裂开和伤口愈合并发症需要干预3.严重出血（例如，需要干预）4.严重动脉

【不良反应】 临床试验中的不良反应 贝伐单抗治疗不同恶性肿瘤的多项临床试验已经开展，其中大部分与化疗联合使用。本节描述了从超过 3,500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。最严重的药物不良反应是：1.胃肠穿孔[见注意事项]2.出血，包括肺出血/咯血，更常见于（非小细胞肺癌）患者[见注意事项]3.动脉血栓栓塞[见注意事项] 临床安全性数据分析表明，高血压和蛋白尿的发展可能与贝伐单抗剂量相关。在各种临床试验中接受贝伐单抗治疗的患者中，最常见的药物不良反应包括高血压、疲劳或虚弱、腹泻和腹痛。有关某些严重不良反应的更多信息 在接受贝伐单抗的患者中观察到以下使用 NCI-CTC 毒性标准（ ）报告的药物不良反应。胃肠道穿孔在一些接受贝伐单抗治疗的患者中发生了严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，转移性乳腺癌或非鳞状非小细胞肺癌患者胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而转移性结直肠癌或转移性肾细胞癌患者的发生率或高达2%接受卵巢癌一线治疗的患者。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。这些胃肠道穿孔的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上观察到的游离气体（无需治疗即可缓解）到伴有腹部脓肿和致命后果的肠穿孔。在某些情况下，可能由化疗引起的胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或结肠炎引起潜在的腹腔内炎症。腹腔内炎症过程与胃肠道穿孔和贝伐单抗之间是否存在因果关系尚未确定。瘘管在一些接受贝伐单抗治疗的患者中发生了严重的瘘管，包括导致死亡的病例。在贝伐单抗的临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其他类型癌症患者的胃肠瘘发生率较低。在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜瘘、泌尿生殖道瘘和胆管瘘）的报道很少（≥1% 至 1%）。在上市后的经验中也有瘘管的报道。瘘管发生在治疗期间的不同时间，从开始使用贝伐单抗后一周到一年多，大多数发生在治疗的前 6 个月内。在所有适应症的临床试验中出血，接受贝疫苗

【禁忌症】已知对下列物质过敏的患者禁用贝伐单抗：1.产品中的任何成分；2.中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体。

[注意事项] 胃肠道穿孔 接受贝伐单抗治疗的患者可能会增加胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险（见不良反应）。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。瘘管患者在接受贝伐单抗治疗时可能会增加发生瘘管的风险（见不良反应）。发生气管食管 (TE) 瘘管或任何 4 级瘘管的患者应永久停用贝伐单抗。在存在其他瘘管的情况下继续使用贝伐单抗的信息有限。胃肠道外瘘管患者应考虑停用贝伐单抗。出血 接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，尤其是与肿瘤相关的出血（见不良反应）。贝伐单抗治疗期间出现 3 级或 4 级出血的患者应永久停用贝伐单抗。通常通过影像学或临床症状和体征判断的 CNS 转移患者被排除在贝伐单抗临床试验之外。因此，没有相关的前瞻性随机试验评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者中枢神经系统出血的体征和症状，如果发生颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。在具有先天性出血素质和获得性凝血功能障碍的患者中，或在开始使用贝伐单抗之前接受全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者中 抗安全信息，因为此类患者通常被排除在临床试验之外。因此，在对此类患者进行贝伐单抗初始治疗前应慎重考虑。然而，在接受贝伐单抗治疗期间发生静脉血栓形成的患者中，当同时使用全剂量华法林和贝伐单抗治疗时，3 级或更高级别出血的发生率没有增加。未经批准的玻璃体内使用混合物导致严重眼部感染（见不良反应） 有报道称，未经批准的阿瓦斯汀小瓶制剂的玻璃体内混合物被批准用于癌症患者的静脉内给药 严重的眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染）有使用后报告。其中一些事件会导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。贝伐单抗不可用于玻璃体内使用。肺出血/咯血（见不良反应） 接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能有发生严重肺出血/咯血的风险，在某些情况下可能会致命（见出血）。近期肺出血/咯血（>1/2 茶匙鲜红色血液）的患者不应接受贝伐单抗治疗。高血压 贝伐单抗治疗患者出现高血压

【孕妇】妊娠研究表明，血管生成对胎儿发育至关重要。给予贝伐单抗后抑制血管生成可能导致不良妊娠结局。对孕妇的研究不足（见致畸性）。已知 IgG 可穿过胎盘屏障，而贝伐单抗可抑制胎儿血管生成。因此，怀孕期间不应使用贝伐单抗。建议育龄妇女在贝伐单抗治疗期间使用适当的避孕措施。出于药代动力学原因，建议在最后一剂贝伐单抗后至少 6 个月内避孕。生育能力（见不良反应和注意事项） 动物重复给药安全性研究表明贝伐单抗可能对女性生育能力产生不利影响（见药理学和毒理学）。一项针对 295 名绝经前妇女的子研究发现，贝伐单抗治疗组的卵巢功能衰竭发生率高于对照组。停止贝伐单抗治疗后，大多数患者的卵巢功能恢复。贝伐单抗对生育力的长期影响尚未确定。哺乳母亲 不知道贝伐单抗是否会从人乳中排出。由于母体 IgG 可从母乳中排出，而贝伐单抗可能会损害婴儿的生长发育，因此应建议女性在贝伐单抗治疗期间和最后一次贝伐单抗治疗后停止母乳喂养。至少 6 个月内不要进行母乳喂养。

【儿童使用】贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性未知。

【老年用药】见“动脉血栓栓塞症”。

【药物相互作用】与其他药物的相互作用以及其他形式的抗肿瘤药物对贝伐单抗药代动力学的相互作用 代谢之间存在临床意义的相互作用。贝伐单抗单药治疗与贝伐单抗联合α-2a 干扰素或其他化疗（IFL、5-FU/LV、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或多柔比星、顺铂/吉西他滨），对贝伐单抗清除率的影响既没有统计学意义，也没有临床相关性。贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响药物相互作用研究结果表明，贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38的药代动力学无明显影响。研究结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学以及通过测量游离铂和总铂确定的奥沙利铂的药代动力学没有显着影响。影响。研究结果证实，贝伐单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学没有显着影响。由于患者之间的高度变异性和有限的样本量，不能基于 .贝伐单抗联合苹果酸舒尼替尼 在两项关于转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐单抗（每 2 周 10 毫克/千克）联合苹果酸舒尼替尼（每天 50 毫克）治疗的 19 名患者中有 7 名报告了微血管溶解性贫血 (MAHA)与组合。 MAHA 是一种溶血性疾病，其特征是红细胞碎裂、贫血和血小板减少。此外，在一些患者中观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经系统症状。所有这些发现随着贝伐单抗和舒尼替尼的停药而恢复并且是可逆的。 （见注意事项高血压、蛋白尿、RPLS）。放射治疗 放射治疗和贝伐单抗联合治疗的安全性和有效性尚未确定。

【药理作用】伤口愈合：在兔子身上研究了贝伐单抗对圆形伤口愈合的影响。在兔子中，在两周内服用 5 剂 2-50 mg/kg 的贝伐单抗后，表皮再生延迟并观察到剂量依赖性趋势。对伤口愈合的影响程度类似于给予皮质类固醇时产生的影响。给予动物2mg/kg或10mg/kg贝伐单抗，停药后伤口完全闭合。 2 mg/kg 的较低剂量大约相当于推荐的临床剂量。另一种更敏感的线性伤口愈合模型也在兔子身上进行了研究。所有三种剂量在 0.5-2 mg/kg 范围内的贝伐单抗均导致伤口抗张强度呈剂量依赖性显着降低，从而导致伤口愈合延迟。 0.5mg/kg的低剂量比临床推荐剂量低5倍。由于在低于临床推荐剂量的兔中观察到伤口愈合作用，因此应密切监测贝伐单抗对人类伤口愈合的不良影响，并在该人群中避免。在恒河猴中，贝伐单抗对线性伤口愈合的影响是高度可变的，并且不存在明确的剂量反应关系。高血压：贝伐单抗对食蟹猴的血压没有影响，剂量高达 50 mg/kg，每周两次。致癌性 没有贝伐单抗的致癌性研究。致突变性 没有​​贝伐单抗的致突变性研究。生殖毒性 生育力受损 没有在动物中进行具体的研究来评估贝伐单抗对生育力的影响。在恒河猴的重复给药毒性研究中未观察到贝伐单抗对雄性生殖器官的不良影响。恒河猴服用贝伐单抗13周或26周后，贝伐单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量及黄体数量减少，子宫内膜增殖功能减弱，卵泡成熟也受到抑制。已知这种效应发生在剂量大于人类治疗剂量的 4 倍或大于基于​​雌性猴子平均血清浓度的预期人类暴露量的 2 倍时。在兔子中，给予 50 mg/kg 的贝伐单抗导致卵巢重量和黄体数量显着减少。停药后，猕猴和兔子的结果都是可逆的。贝伐单抗给药后抑制血管生成可能对女性生育能力产生不利影响。致畸性 贝伐单抗对兔子给药时被证明具有胚胎毒性和致畸性。观察到的影响包括减少母体和胎儿体重、增加胎儿吸收次数以及增加胎儿特异性总体和骨骼变化的发生率。在 10-/kg 之间的所有测试剂量水平下都观察到它

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