结直肠癌盘点近两年，少的药物成为靶向药

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近两年，随着靶向和免疫治疗研究以及基因分型相关研究的不断深入，越来越多疗效好、副作用少的药物成为大肠癌个体化、综合治疗的新选择大大提高了大肠癌患者的整体治疗预期。

在诊断出结直肠癌后，医生通常建议对每位转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行基因检测，以识别疾病中的亚组，因为这些信息可以预测治疗预后。

需要检测的基因有：

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK

可用的靶向药物有：

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MSI(H)——派姆单抗；纳武单抗

BRAF(+)——达拉非尼、曲美替尼；威罗非尼

RAS (KRAS-/NRAS-) - 西妥昔单抗；帕尼单抗（抗EGFR）

HER2(+) - 曲妥珠单抗

NTRK(+)——拉罗替尼；恩曲替尼

抗血管生成靶向药物：

VEGF——贝伐单抗、柏树

——雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

化疗包括：

5-氟尿嘧啶、伊利替尼康、奥沙利铂、亚叶酸、卡培他滨、S-1）、TAS-102(/)

目前，FDA已经批准了多种治疗大肠癌的药物，其中只有4种与基因突变有关，需要检测生物标志物。 2019年大肠癌治疗有哪些新进展？毫无疑问，美国 NCCN 指南 中国和中国 CSCO 指南都对结直肠癌患者的药物和治疗进行了详细而广泛的更新。一起来看看吧！

2019 年美国 NCCN 指南更新

NCCN 直肠癌治疗指南的 2019 年末更新增加了基于生物标志物的疗法，包括 RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK 和 NTRK 融合靶点。

RAS阴性化疗联合抗癌药物EGFR治疗

一种改良的（5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康）组合在 96 名 RAS 野生型 (RAS-) 转移性 CRC EGFR 单克隆抗体治疗患者的 II 期试验中取得了高反应率。

在试验中，96 名 RAS 野生型转移性结直肠癌患者以 2:1 的比例被随机分配到联合帕尼布单抗（n = 63） 或仅（n = 33）. 85.7% 与帕尼单抗联合使用，而 54.@) 单独使用 >5%。

MSI-H/dMMR 患者的免疫治疗

尽管微卫星不稳定性 (MSI) 和错配修复 (MMR) 通常不是遗传性的，但这并不排除 () 综合征引起的肿瘤，这些肿瘤在 1% 的 BRAF 结直肠癌中均有表现。如果有很强的家族史，一定要进行遗传基因检测。

最新指南指出使用免疫组织化学方法检测该综合征中存在的 4 个突变基因：MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。

在 NCCN 晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，MSI-H 和 dMMR 患者的一线免疫治疗选择是（，）或（，），或和（与 联合治疗， ）。这些建议是针对不适合细胞毒性化疗联合方案的患者的 2B 类建议。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为 dMMR/MSI-H 患者的二线和三线治疗建议。

可用的 MSI-H 靶向药物列表

NTRK 的靶向治疗

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（拉罗替尼）现在是转移性结直肠癌患者的二线治疗选择。患者的基因检测需要NTRK基因融合呈阳性。该药的临床研究数据发表在2018年新英格兰医学杂志上。

因此，FDA于2018年11月批准用于治疗成人和儿童实体瘤患者，只要患者有NTRK基因融合且没有已知的获得性耐药突变，该病已经发生转移，手术切除可能导致严重的死亡风险，没有令人满意的替代治疗选择或治疗后发生进展。本次全癌临床试验招募了4名转移性结直肠癌患者，1名患者反应良好。

可用的 BRAF(+) 靶向药物列表

2019年中国CSCO指南更新

本指南首次将左半边和右半边纳入指南，但仅适用于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。 RAS和BRAF野生型患者根据原发肿瘤位于左结肠还是右结肠进一步分层。

对于左右半边不同部位结直肠癌的患者，基因检测结果为RAS/BRAF阴性（野生型）的患者，用药很重要！大量临床试验证实，西妥昔单抗对左侧结直肠癌的治疗效果较好，而西妥昔单抗对右侧结直肠癌的治疗效果并不理想。具体条件如下。

左侧病变包括：降结肠、乙状结肠、直肠

右侧病变包括：升结肠、横结肠、盲肠

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一线治疗

左结直肠癌

首选化疗±西妥昔单抗，原发肿瘤位于左侧结直肠（I类推荐）

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具体方案如下，

I类推荐方案（首选）：/±西妥昔单抗

II类推荐方案：//± ;±

右侧结直肠癌

右侧结肠癌的首选化疗±贝伐单抗（I类推荐），一线姑息性治疗期间，对于原发肿瘤位于右侧结肠且禁忌使用贝伐单抗的患者，我们推荐/± 西妥昔单抗作为 II 类推荐（2A 类证据）。

具体协议如下，

I 类推荐方案（首选）：//±;±

II 类推荐方案：/± 西妥昔单抗；

细心的读者可能会注意到，两边不同病灶的用药方案正好相反！左侧病变首选靶向药物是西妥昔单抗，而右侧病变首选贝伐单抗！此外，在有 RAS 或 BRAF 突变的患者中，±贝伐单抗也从 II 类修订为 I 类（2A 类）。

二线和三线治疗更新

免疫检查点抑制剂已写入 2019 年 CSCO 指南。对于不适合强化治疗的 MSI-H/dMMR 一线治疗患者和所有 MSI-H/dMMR 二线及以上患者，推荐加用免疫检查点抑制剂作为 II 类推荐（2A 类证据） ）。依据是 2018 年 NCCN 指南推荐 和 用于 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌，尽管中国没有针对 MSI-H/dMMR 结直肠癌的免疫检查点抑制剂。相关数据。

伊立替康 + 卡培他滨 ± 贝伐单抗从 III 级升级到 II 级（1B 类证据）用于二线治疗。此建议基于研究结果。

对于具有 RAS 野生型/BRAF 突变的患者，伊立替康 + 西妥昔单抗 + 威罗非尼被添加为二线和三线治疗的 III 类推荐（2B 类证据）。该建议基于 2018 年版 NCCN 指南，尽管在中国尚无威罗非尼治疗 BRAF 突变结直肠癌的数据。

国产新药呋喹替尼被列为I类推荐（1A类证据）作为三线治疗，无论RAS和BRAF基因状态如何。此建议基于研究结果。

瑞戈非尼建议在第一个周期调整剂量：第一周 80 mg/d，第二周 80 mg/d，和/d 第三周。