仑伐替尼：起源于胆管黏膜上皮细胞联合化疗或靶向治疗

胆管癌是起源于胆管黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。根据病变的解剖位置，可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌。 ICC占胆管癌的10%，恶性程度高。 ，起病隐匿，预后差。肝外胆管癌包括肝门部胆管癌和中、下胆总管胆管癌。肝门部胆管癌约占胆管癌的40%～67%。

一线方案：基于吉西他滨的化疗

对于晚期ICC治疗的现状，化疗仍然是晚期ICC患者的唯一选择。一线方案为以吉西他滨为主的化疗方案，靶向治疗（FGFR、IDH1/2等）需筛选受益人群。

（吉西他滨+奥沙利铂）方案治疗胆道恶性肿瘤（BTC）的OS获益与GC方案相似。系统评价显示，GC（吉西他滨+顺铂）组的中位总生存期（mOS）为 9.85 个月，GC 组为 10 个月。

OS 治疗 BTC 和 GC 的益处相似

在安全性方面，该方案的安全性优于GC方案。与GC相比，该方案的疲劳、腹泻、肝毒性、贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的发生率较低。

乐伐替尼单药二线治疗晚期胆管癌

一项 2 期研究纳入了一线吉西他滨双药化疗后疾病进展的患者（n = 26)，该患者群体接受了乐伐替尼（24 毫克/天）作为单药二线治疗28天一个周期，疗效方面，客观缓解率（ORR）为12%，疾病控制率（DCR）为85%，中位无进展生存期（PFS）1.6个月，mOS 为 7.4 个月。

乐伐替尼

胆道肿瘤：免疫治疗联合化疗或靶向是趋势

托瑞普利 + 乐伐替尼 + 化疗

免疫疗法已成为胆道肿瘤的指南推荐治疗策略，派姆单抗被推荐用于患有 MSI-H/dMMR 的不可切除或转移性胆道肿瘤患者。免疫治疗联合化疗或靶向治疗是胆道肿瘤免疫治疗的一个趋势。

胆道肿瘤的免疫治疗：联合化疗或靶向是趋势

PD1抗体 Pril联合乐伐替尼一线治疗晚期、不可切除肝内胆管癌的临床研究是经组织病理学证实的ICC的II期、开放标签、单臂研究3、 4 (AJCC /UICC，V2，201例8)不可切除的ICC患者，患者年龄18-75岁，ECOG评分≤1、-Pugh A级。2019年5月至10月，共30例晚期患者ICC 已注册。

患者接受了6个周期的给药方案，+8mg/d +1g/㎡ +85mg/day ㎡ 。随后使用 + 8 mg/d 进行维持治疗。研究的主要终点是 ORR（v1.1)，次要终点包括安全性、PFS、OS。根据 v1.1 每 8 周进行一次评估，直至疾病进展，整个外显子组测序，免疫组化法检测PD-L1的表达。

截止 2020 年 12 月 31 日，有 1 名 CR、10 名（3 名降期）PR、18 名 PD、11 名 PD 死亡和 1 名辍学死亡。疗效分析结果ORR为80%，DCR为9。3.3%，mPFS为10个月，未达到mOS。 3级及以上AE发生率50%，整体安全性可控。

特瑞普利单抗联合乐伐替尼一线治疗晚期ICC，ORR高，安全性可控，临床验证需要更多中心和大样本。

托瑞普利 + 乐伐替尼 vs + 乐伐替尼

对于 联合 和联合 在晚期不可切除 ICC 的一线治疗中的两个队列研究。组织病理学证实 ICC III 期和 IV 期患者（AJCC/UICC，V2，2018) 不可切除的 ICC，18-75 岁，ECOG 评分≤1，-Pugh A. 2020 年共 61 名晚期 ICC 患者从 2009 年 3 月到 2009 年 10 月注册。

将患者分为两组，一组（PD1+LEN组）接受（，iv，Q3w）+（>60kg，12mg/d；60kg，12mg/d；

截至 2020.12.31，PD1+LEN 组：至少完成一次 ，ORR 为 25.8%，DCR 为 71.0 %，包括 7 例 PR（2 次降期切除），9 例 PD，4 例因 PD 死亡，1 例停药（AE），8 例乐伐替尼剂量调整。 +LEN组：完成至少1次评估，ORR为30.0%，DCR为86.7%，其中PR8例（1降期切除），6例PD，4例因 PD 死亡，退出 3 例（AE 2 例），调整 剂量 8 例。

托瑞普利联合乐伐替尼及联合乐伐替尼的疗效分析

在安全性方面，托瑞普利+乐伐替尼组以疲劳、甲状腺功能减退、牙龈炎、手脚麻木、皮疹、睡眠不佳为主要症状。 + 组以疲劳、恶心、呕吐、牙龈炎和睡眠不佳为主要症状。整体安全可控。

单克隆抗体联合乐伐替尼及联合乐伐替尼一线治疗晚期ICC的ORR为20-30%，安全性可控，但生存数据尚不成熟。