贝伐单抗治疗恶性肿瘤脑转移 一年一度的浪漫节日又来了，520，寓意“我爱你”

一年一度的浪漫节日又来了，

520，意思是“我爱你”。

对于临床研究人员，

5.20不仅是忏悔节，也是国际临床试验日。

520，不只是浪漫，

更多，就是责任。

2022.5.20是第18个国际临床试验日！

在此，祝所有临床科研工作者节日快乐！

节日的由来

1747 年 5 月 20 日，苏格兰海军医生林德进行了著名的坏血病临床试验，开创了临床试验。

为纪念这一历史性事件，欧洲临床研究基金会网络 ( ) 与美国和加拿大联合提议将每年 5 月 20 日指定为国际临床试验日。

世界卫生组织于 2005 年在布鲁塞尔举行了首届国际临床试验日，此后每年举行一次，以引起公众对临床研究方法和挑战的关注。

历史渊源

临床试验历史悠久，Jams Lind 进行的坏血病试验被公认为现代临床试验的起源。但是，如果我们仔细研究它的历史，临床试验可以追溯到中国炎帝时期。炎帝时期神农尝百草虽然只是一个古老的传说，但它也反映了当时的一种医学思想，而且这种思想已经采取了临床试验的形式。

中国古代进行的简单控制实验

1061年，中国古代进行了一项简单的防治实验——人参防治实验。鉴别人参的方法记载于宋代《本国经》。不含人参者喘气，含人参者呼吸自如，人参为真。”选了两个人作为对照，一个人参，一个不人参，走路三、五里路，没有人参。含人参的人喘气，含人参的人可以自由呼吸，所以判断后者是口服上党人参的效果。中国古代进行的简单对照实验。

第一个现代对照临床试验

1747年，第一个对照临床试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在 18 世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时有几种治疗坏血病的方法，但人们不确定哪一种有效？为了验证坏血病的有效治疗，海军医生林德召集并挑选了12名患有坏血病和类似症状的船员。性别。每2名船员1名船员，分为6组，但6组分别用不同的补充剂控制：醋、稀硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根混合物、两个橙子和一个柠檬。最终结果是，吃了两个橙子和一个柠檬的2名船员的症状逐渐好转和恢复。此后，海军部下令为所有船只提供柠檬汁，到 18 世纪末，这种致命的疾病已经从皇家海军中消失了。 Lind 设计的一项试验比较了当时用于治疗坏血病的 6 种方法，得出的结论是柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素 C）对治疗坏血病有效。这项研究被认为是第一个临床对照试验，最终于1753年以论文的形式写成并发表。Lind也被认为是对照临床试验历史发展的先驱之一。

临床试验事件时间表

现代标准

临床试验定义

根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验质量管理规范》中对临床试验的定义，临床试验是指对药物在人体（患者或健康志愿者）身上进行的任何系统研究，以确认或揭示其作用。 、不良反应和/或受试药物的吸收、分布、代谢和排泄等，决定受试药物的疗效和安全性。

临床试验分期

临床试验一般分为I、II、III、IV期。

I期临床试验：初步临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐受性和药代动力学，为给药方案的制定提供依据。

Ⅱ期临床试验：初步疗效评价。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗效果和安全性，也为III期临床试验的设计和给药方案的确定提供依据。这一阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采取多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

Ⅲ期临床试验：疗效确认阶段。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗效果和安全性，评估收益与风险的关系，最终为药品注册申请的审评提供充分依据。试验一般应为随机盲法对照试验，样本量足够。

IV期临床试验：新药上市后申请人进行的应用研究阶段。其目的是调查药物在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价一般或特殊人群的获益与风险之间的关系，并改进剂量。新药批准上市前，应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。经批准后，部分情况可进行二、三期临床试验或仅进行三期临床试验。

临床试验的意义

未上市的药物已经在细胞和动物水平上进行了测试（临床前研究），在细胞和动物水平上证实了它们的有效性但是，鉴于人和细胞和动物之间的差异，所有新药都必须进行相应的临床试验在产品上市之前进行人体试验以获得药理学（效果）和毒理学（不良反应）数据，以及可用性和寿命数据。只有通过各种临床试验证实该药物具有良好的疗效和安全性，才能保证患者用药的安全。众所周知，大多数肿瘤药物价格昂贵，给许多癌症患者的家庭带来了相当大的经济负担。对于许多癌症患者来说，药物临床试验可能是他们治疗决策的优先事项。包括美国NCCN和中国CSCO在内的国内外多项指南均建议鼓励患者在缺乏标准治疗的情况下参与临床试验。一旦药物临床试验成功，参与试验的患者将是第一批受益者。当然，由于实验药物仍处于实验阶段，治疗可能无效或有一些副作用。

一方面，参与药物临床试验，不仅让患者有希望获得中国乃至世界最前沿的治疗方法，给患者生存希望，同时也大大减轻了家庭负担因为这些临床试验不仅免除了患者在试验期间的检查费和实验药物费，还给予患者适当的交通或营养补贴。另一方面，参与药物临床试验的患者也可以有更多机会接触疾病领域的知名专家，获得更多的医疗服务和关注。

我国抗肿瘤新药临床试验主要成果

60年来，在党和政府的高度重视、社会各界的参与下，抗肿瘤新药的临床研究从无到有。从小到大，取得了一系列重要成果。下面简要介绍60年来我国抗肿瘤新药临床试验的主要成果。

1960 年代到 1970 年代

N-甲酰肉瘤素

1960年3月，中国医学科学院药物研究所黄良教授利用当时流行的载体理论，合成了氮芥的衍生物N-甲酰肌溶菌素（简称N-甲基），并将到中国医学科学院肿瘤医院进行临床试验。动物实验结果表明，N-甲酰肉瘤溶素对动物模型大鼠吉田腹水肉瘤、癌肉瘤256和小鼠网织红细胞肉瘤L2均有明显抑制作用，且不良反应较低。

经过医院论证，从1960年4月起，N-甲酰肌溶菌素开始在中国医学科学院肿瘤医院进行临床试验。在国际肿瘤学大会上的报告引起了轰动。此外，宋宏钊教授报告了大剂量化疗治疗绒癌的效果，被誉为“药物治疗有效控制肿瘤的典范”。

后面总结了118例睾丸精原细胞瘤的治疗结果。 Ⅰ期患者辅助用N-甲酰肌溶菌素10年治愈率达到100%； II、III期和复发患者67%；甚至一些有肝和骨转移的精原细胞瘤患者在治疗后也能存活很长时间。 N-甲酰肉瘤素获1978年全国科学大会奖和卫生部A类科研成果奖，1985年入选《中国药典》和《基本药物目录》。

N-甲酰肉瘤素是国内首个自主研发的抗肿瘤新药，疗效相对稳定，主要不良反应为骨髓抑制。李振翩教授在《中国抗癌药》中详细介绍了该药的临床疗效和应用价值。后来，N-甲酰肉瘤治疗各种恶性肿瘤的初步结果于1964年发表在UICC杂志上。但由于当时N-甲酰肉瘤的价格定位偏低，受市场经济影响1980年代以后，药厂不再继续生产，目前市场上没有药品。

草甘膦芥末（M-25、6202）

草甘膦芥子气是中国医学科学院药物研究所于1962年由天然代谢产物合成的甘氨酸。磷酰胺芥子气化合物。当时环磷酰胺已经在临床上可用，研究人员发现无环甘氨酸乙酯磷酰胺芥也有明显的抗肿瘤作用。它是环磷酰胺的衍生物，但效果并不完全一样。本药虽属环磷酰胺，但不经活化可直接烷化，外用亦有效。

草甘膦必须从1964年开始进行临床试验，并完成I期临床试验后，临床剂量将确定为0.5mg，每天两次，每周4天，休息3天，或0.5mg，每日两次，连续用药，共20g为1个疗程。

一项涉及 22 个单位的多中心 II 期临床试验于 1965 年开始，但该研究尚未完成。丙酮酸芥二甲亚砜溶液已用于治疗癌性溃疡，取得了良好的疗效。 1例右侧胸腔大面积溃疡的乳腺癌，活检和打印发现大量癌细胞，反复喷药治疗后溃疡愈合。患者恢复正常工作和生活，并存活了35年。当时有很多类似的病人来看病。

其他

1966～1976年末，我国学者开展平阳菌平阳霉素和乙炔雌二醇（C111））、乙炔雌二醇（C111））。 1978年平阳霉素和炔雌醇的研究开发获全国科学大会奖。

1980-90 年代

恶心、呕吐和骨髓抑制是细胞毒化疗药物最常见的不良反应。 1980年代和1990年代，5-羟色胺（5-，5-HT3）受体拮抗剂）的发现，对化疗引起的恶心呕吐有了有效的防治方法。

昂丹司琼（商品名：佐复宁）是第一代5-HT3受体拮抗剂。 1987年由葛兰素史克研发，1990年在英国上市，1991年在美国上市。祖福宁于1990年进入中国，在中国医学科学院肿瘤医院首次开展临床试验。

国产昂丹司琼自1996年开始上市。格拉司琼（商品名：康泉）是继佐复宁之后的又一5-HT3受体拮抗剂。由公司研制，1993年12月在美国上市，1993年1月在中国开始临床试验。

重组人粒细胞集落刺激因子( , rhG-CSF) 是一种中性粒细胞，用于预防和治疗肿瘤化疗引起的中性粒细胞。一种治疗血细胞减少症的有效药物。非格司亭（商品名：）由美国安进公司和协和麒麟株式会社联合开发，1991年2009年2月20日获得美国FDA批准，是世界上第一个上市的rhG-CSF，并已获准在全球 70 多个国家/地区上市。

（商品名：）由日本中外药业株式会社研制，于1991年10月4日在日本上市。惠而浦和的临床试验在中国科学院肿瘤医院进行分别于1993年7月28日和1993年9月23日经中华人民共和国卫生部药品监督管理局批准在中国上市。此外，美国先灵葆雅研发的重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子莫拉司亭（商品名：生百能）于1991年3月5日在美国上市，并获得中国医学科学院批准。 1992年理科。医院开始临床试验，然后在中国推出。由于药物不良反应较rhG-CSF严重，2003年药品注册证到期后未再次获批。

随着分子生物学技术的发展，肿瘤分子靶向治疗药物应运而生。利妥昔单抗（商品名：）和曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）是 1990 年代推出的两种标志性的肿瘤靶向治疗药物。 1997年11月26日，美国FDA批准利妥昔单抗上市，成为第一个治疗恶性肿瘤的单克隆抗体药物，开启了肿瘤药物治疗的新纪元。 2000年4月21日，在中国上市，适应症为CD20阳性滤泡性和弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤。 1998年9月25日，赫赛汀获美国FDA批准上市，拉开了乳腺癌靶向治疗的序幕。 2002年9月5日，赫赛汀在中国上市，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。

21 世纪以来

进入21世纪，我国抗肿瘤新药临床试验进入新时代。在国家政策的引导和鼓励下，在社会各界的广泛参与下，我国抗肿瘤新药研发迅速发展，从模仿向原始创新转变。根据NMPA药物临床试验注册公示平台数据，2013年1月1日至2021年2月3日，我国共开展肿瘤临床试验2079项，针对较为常见的肿瘤开展临床试验。 根据分类，临床试验数量排名1、淋巴瘤排名第二。其中一些药物已经上市，为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择，改善了患者的治疗效果，增加了治疗药物的可获得性。

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