肝癌患者的总生存，抗血管生成药物的地位举足轻重

肝癌是我国发病率第二高的恶性肿瘤四、死亡率，长期威胁居民生命健康。最新流行病学数据显示，我国肝癌患者5年生存率为12.1%，仅略高于著名的“癌王”——胰腺癌（5 -年生存率7. 2%) [1]。目前，我国肝癌的早筛早诊尚未全面普及。肝癌起病隐匿，早期无特殊症状。约80%的肝癌患者初诊时已处于晚期，失去根治性手术的机会。即使进行了根治性手术，60-70% 的患者在 5 年内仍会发生转移和复发。因此，提高肝癌患者的总生存期，尤其是晚期肝癌患者的总生存期，是当前肝癌治疗领域亟待解决的问题。

回顾肝癌药物治疗的发展，抗血管生成药物的地位起着重要作用。无论是在肝癌的一线治疗（索拉非尼、乐伐替尼、多纳非尼等）还是二线治疗（瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等），都可以看到抗血管生成药物的身影。自2007年索拉非尼获批一线治疗晚期肝癌以来，仅在2018年，乐伐替尼在OS上就实现了不劣于索拉非尼，()、舒尼替尼()、()等药物均在挑战中失败索拉非尼，晚期肝癌的药物治疗一度陷入困境[2]。直到2019年11月23日，在第五届欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO-ASIA）年会上，期待已久的肝癌领域免疫联合治疗的3期临床研究（150）The结果公布，该研究达到了 OS 和 PFS 的主要终点，在晚期肝癌的药物治疗方面取得了重大突破。150 研究结果表明，与索拉非尼相比，在无法切除的肝癌患者中，既往未接受过全身治疗的患者中，联合贝伐单抗（T+A）显着延长肝细胞癌患者的生存期，并将死亡风险降低42%（HR=0.58, 95% CI：< @0.42-0.79, P=0.0006），疾病进展或死亡风险降低 41% (HR=0.59, 95% CI :0.47-0.76,P

图1.150研究

近年来，肿瘤免疫治疗成为业界关注的焦点。在黑色素瘤、非小细胞肺癌等领域，免疫治疗呈现百花齐放、硕果累累的趋势。在胃、肠、食管、肝等消化道肿瘤以及乳腺癌、泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤和头颈部肿瘤中，免疫治疗也取得了一些进展，为临床肿瘤治疗带来了新思路。受限于免疫单药有效率低（10-30%），联合免疫治疗（联合化疗、靶向治疗、放疗等免疫治疗等）成为重要的突破方向。其中，免疫联合抗血管生成治疗是有效途径之一，PD-1/PD-L1/其他免疫抑制联合抗血管生成药物（如贝伐单抗、卡博替尼、舒尼替尼、阿帕替尼等）的临床研究.) 在各种实体瘤的治疗方面也如火如荼，部分研究取得了积极成果 追究其背后的机制不难发现，VEGF信号通路在肿瘤免疫循环中起负调控作用[4] ，这不仅促进失调的肿瘤脉管系统的再生，而且损害树突状细胞的成熟并降低 T 细胞的活化，再加上 VEGF 刺激的髓源抑制细胞 (MDSC) 的扩增，导致免疫抑制肿瘤微环境和抗癌免疫反应的减弱。然后，在肿瘤免疫周期中靶向 VEGF 可以促进 DC 成熟、肿瘤脉管系统的正常化，以及将免疫抑制性肿瘤微环境重编程为肿瘤允许性微环境，从而增强 T 细胞识别和杀死肿瘤 [5]。可见，抗血管生成药物除了自身功能外，还参与了肿瘤免疫循环的多个环节，为免疫调节剂发挥免疫调节作用创造了有利环境。

图2.VEGF对不同免疫细胞的作用

图3.VEGF信号通路与癌症免疫周期

150研究的成功让贝伐单抗再次成为抗血管生成药物的“天选之子”，在这个高光时刻的背后你经历了怎样的波折？在下面的文章和接下来的几期中，我们回顾了贝伐单抗治疗肝癌的历史。

2008 年发表了一项单中心、单组 2 期临床研究，以评估贝伐单抗单药治疗不可切除 HCC 的临床和生物学效果。共有 46 名 ECOG 评分为 0-2 且肝功能-Pugh A 或 B7 的成年患者被纳入研究，并接受贝伐单抗 5 mg/kg (n=12） 或 10 mg/kg (n =12）). =34）每​​两周（Q2W）给药一次，直至疾病进展或治疗限制性毒性。应注意肝外转移、肿瘤侵入主门静脉和下静脉腔静脉、肿瘤占肝体积50%以上的患者。本研究的主要目的是确定贝伐单抗是否可以将6个月的PFS率从40%提高到60%。

研究表明，在 46 名患者中，6 名患者（13%，1 名 CR，5 名 PR）实现了客观缓解（95% CI，3% 至 23%），65% 的患者在 6 岁时无进展。个月。中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，6.5-9.1)，中位 OS 为 12.4 个月（95% CI）， 9.4-19.9). 剂量和结果没有显着变化，5 mg/kg 和 10 mg/kg 的反应率为 8.3组，分别为 % 和 14.7% (p=0.99）。分别接受 5 mg/kg 和 10 mg/kg 的患者的中位 OS 为 5.@ >1 个月 vs 12.2 个月（p=0.64）.

在安全性方面，与贝伐单抗治疗相关的3-4级不良反应主要为高血压（15%）、血栓形成（6%），11%发生3级及以上出血。在纳入的研究中，一名患者在治疗后 30 天内接受了 10m/kg 的剂量，在致命的静脉曲张出血后，研究人员调整了研究方案。对于有静脉曲张病史或在 CT 或 MRI 扫描中发现静脉曲张的患者，需要在入组的前 4 周内进行内镜检查。接受过治疗的静脉曲张患者在过去 6 个月内未经历过出血且经内窥镜检查证实静脉曲张消退或缓解至 1 级，符合纳入研究的条件。方案修改后，未观察到治疗相关的静脉曲张破裂出血事件的发生。

2012 年，等人发表了一项 2 期临床研究，评估贝伐单抗治疗晚期 HCC 的疗效和安全性以及贝伐单抗活性的潜在生物标志物。该研究主要包括组织学证实不适合根治性治疗的晚期 HCC 患者（如肝切除、肝移植或消融）并接受贝伐单抗 5 mg/kg 或 10 mg/kg 每两周（Q2W）直至疾病进展或出现不可接受的毒性，并且在研究中不允许调整剂量。该研究的主要目的是确定第 16 周的疾病控制率（16W-DCR），定义为入组 根据1.0 标准评估达到 CR/PR/SD 的患者比例研究后第 16 周。

研究共纳入 48 名患者，25 名患者和 23 名患者分别接受 5 mg/kg 和 10 mg/kg 贝伐单抗 Q2W，43 名患者接受至少一剂贝伐单抗。贝伐单抗给药。在 38 名可评估患者中，6 名患者达到 PR（ITT ORR，14%；95% CI，4%-24%），中位缓解持续时间为 148 天（范围：55-362 天），18 SD 在12 名患者（DCR，56%），其中 12 名患者 SD ≥ 16 周（16W-DCR，42%；95% CI，27%-57%）。在接受 5 mg/kg 和 10 mg/kg 贝伐单抗治疗的患者中，16W-DCR 分别为 39%（95% CI，19%–59%）和 45%（95% CI，23%–59%），分别为 67%）。中位 PFS 为 3 个月（95% CI：2-4），中位 OS 为 8 个月（95% CI：4-9））。

安全性 总体而言，治疗相关毒性为轻度和中度。 16 名患者（37%）发生 3-4 级不良反应，其中 3-4 级不良反应发生率较高的是虚弱（12%）和转氨酶升高（7%）。 4例（9%）患者出现胃肠道出血，其中2-3级胃食管静脉曲张相关出血3例，消化性溃疡出血3例。没有与治疗相关的死亡。

综上所述，抗血管生成药物在肿瘤联合免疫治疗中发挥着重要作用，是肿瘤免疫微环境的重要调节剂。贝伐单抗作为抗血管生成药物的代表，是一种治疗晚期HCC显示出一定疗效的药物，有效率约为15%，中位PFS约为3-7个月，中位OS​​约为8-13个月。安全性方面，贝伐单抗安全性较好，主要不良反应为高血压。胃食管静脉曲张患者在使用贝伐单抗前应行内镜检查评估出血风险，慎用贝伐单抗。

1. Zeng, H. 等人。 2003-15 年：17 - 。治疗 6，e555–e567 (2018).

2. , C ., Ö, B., Wree, A., , M. & , F. of : 从 到 . 7、(2020).

3. Finn, R. S. 等人。加在 .新英格兰 J 382，1894–1905 (2020).

4. , D., , J., , Z., Duda, D. G. & Jain, R. K. : and . Nat Rev Clin 15, 325–340 (2018).

5.@> , P. S., , J. J. & , C. 的抗 VEGF 和 as 的作用。生物学 52, 117–124 (2017).

6. , A. B. 等人。 II 中的和。临床杂志 26, 2992–2998 (2008).

7. , V. 等人。 , , 和 of - in with 。 17, 1063–72 (2012).