EGFREGFR是非小细胞肺癌的主要原因是什么呢？

摘要

1、晚期患者存在多种类型的EGFR突变。第二代EGFR TKI阿法替尼可抑制所有ErbB家族信号转导，具有广泛的抑制活性。

2、阿法替尼在经典和非经典 EGFR 突变患者中均比第一代 TKI 更有效。

3、EGFR 经典突变患者一线治疗后突变率高于非经典突变患者，奥希替尼序贯治疗的生存获益更显着。

4、一线治疗对阿法替尼耐药后，二线序贯奥希替尼治疗可为晚期EGFR经典突变患者带来长期生存获益，二线奥希替尼耐药后，已看到最后一线治疗方案。

关于EGFR

EGFR 是非小细胞肺癌 () 患者中最常见的驱动基因。西方人群中EGFR的突变率约为17%，而在亚洲人群中可高达50%。 -60%。随着精准医疗时代的到来，EGFR突变的分类越来越清晰。外显子19缺失（）和外显子21突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%；此外，7%-23% 的患者在 EGFR 中有非经典突变，包括外显子 20 插入（~6%）、（~3%）、（~1%）、（~1%）和外显子 20 插入外显子 19 插入 (0.6%) 等

虽然EGFR TKI已成为EGFR敏感突变晚期患者，尤其是肺腺癌患者的标准治疗方案，但不同EGFR-TKI对不同类型EGFR突变的疗效是不同的。如何针对不同的EGFR突变类型选择合适的一线治疗药物？一线治疗失败后，如何选择二线或三线治疗方案？一直是临床医生做出治疗决定的难点。本文将从如何优化晚期EGFR突变患者的全过程管理角度出发，结合最新的研究数据和报道，阐述晚期EGFR突变患者的序贯治疗方案，以最大限度地延长生存时间。患者。

阿法替尼可用于不同EGFR突变类型晚期的一线治疗

第二代TKI阿法替尼可不可逆地与EGFR结合，防止配体依赖性磷酸化，从而抑制所有ErbB家族信号，克服了多个EGFR TKI耐药突变的问题，具有广泛的抑制活性。阿法替尼不仅对EGFR经典突变患者有效，对非经典突变患者也有较好疗效。

1.阿法替尼一线治疗经典EGFR突变优于第一代TKIs

第二代 EGFR TKI 中的 III 期临床试验 LUX-Lung 参加研究 7 和 1050 的患者都是具有经典 EGFR 突变（和/或）的晚期患者。两项研究均证实二代TKI一线治疗的疗效明显优于第一代TKI。

以往真实世界研究的证据表明，在亚组中，与吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼显着延长 EGFR 突变患者的中位 PFS，分别为 1 9.1 个月、15.0 个月和16.3 个月（P=0.01）。最近一项土耳其多中心世界研究纳入了 283 名 EGFR 突变患者，阿法替尼组的中位 PFS 和 OS 明显更好与吉非替尼/厄洛替尼组相比，中位 PFS 分别为 19.3 和 1，1.9 个月（P=0.046），中位 OS 为未达到和 23.7 个月 (P=0.025）.

阿法替尼组与吉非替尼/厄洛替尼治疗的突变患者的中位 PFS

最近一项来自韩国的研究纳入了 2010 年 5 月至 2018 年 12 月期间接受 EGFR-TKI 治疗的 363 名 EGFR 突变晚期肺腺癌患者，其中 42.4 发生突变 %。结果显示，在突变患者中，阿法替尼组、厄洛替尼组和吉非替尼组的中位 PFS 分别为 12.1 个月和 9.2 个月，分别为 10.9 个月（P=0.068），阿法替尼组的PFS呈延长趋势。

2.A 法替尼一线治疗非经典EGFR突变疗效优于第一代TKI。

具有非经典 EGFR 突变的患者相对罕见，临床前证据表明，非经典 EGFR 突变对各种 TKI 的敏感性较低。 , 第二代 EGFR TKI 具有独特的泛 HER 抑制作用，LUX-Lung 系列研究表明，阿法替尼对点突变或外显子 18-21 非典型突变中的重复变体具有临床活性，包括，但对插入的疗效有限和外显子 20 突变。在 LUX-Lung 系列中，外显子 18-21 非经典突变的患者中位 PFS 和 OS 分别为 10.7 个月和 1<@，9.4 个月。

有几项真实世界的观察结果与上述临床试验数据一致，支持阿法替尼在非经典 EGFR 突变患者中比第一代 TKI 更有效 韩国最近的一项研究进一步证实了上述结果，在非经典突变患者中，不同EGFR TKI方案的中位PFS时间存在显着差异：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组中位PFS为12.1个月，8.2个月和 3.0 个月 (P=0.049）.

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EGFR-TKI一线治疗非经典突变患者的PFS

由于EGFR的非经典突变发生率低，大规模研究受到限制。证据不难看出，第一代EGFR-TKI对晚期非经典EGFR突变患者的治疗效果有限，阿法替尼可作为非经典EGFR突变患者更有希望的治疗选择。

“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长期生存获益

1.与二线治疗相比，一线奥希替尼治疗后耐药机制不明

与二线奥希替尼治疗相比，大多数患者在奥希替尼一线治疗后并未发现明确的耐药机制。 2020年发表的一项小样本研究比较了奥希替尼在一线和二线治疗后的耐药谱，结果显示，分别有59%和26%的患者在接受奥希替尼一线和二线治疗后出现耐药机制，分别。未知。

最近发表的系统评价全面总结了奥希替尼的耐药机制。奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制不明的患者比例为34%~50%~5%~15%，再次证实奥希替尼一线治疗耐药机制复杂，耐药机制不明的患者比例高，给患者选择后线治疗带来困难，导致靶向治疗。应用受到限制，大多数患者都接受了基于化疗的方案。而1/​​2代EGFR-TKI在一线治疗后的突变率约为50%-73%，突变后可作为奥希替尼的二线治疗。

因此，为了最大限度地延长靶向治疗时间，延缓耐药，延长生存期，1/2代TKI继以3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。

奥希替尼一线和二线治疗后的耐药机制

2.一线阿法替尼序贯二线奥希替尼治疗为经典EGFR突变患者带来长期生存获益

EGFR 经典突变患者在一线治疗耐药后的突变率高于非经典突变患者。奥希替尼治疗具有更显着的生存获益，因此对于经典EGFR突变患者，在TKI一线治疗出现耐药突变后，二线序贯奥希替尼治疗更为合适。

该研究是世界上第一个评估经典 EGFR 突变患者的靶向治疗顺序的真实世界研究。 2020年公布的最终结果显示，阿法替尼+奥希替尼的中位治疗时间最长为27.7个月，总体人群的中位OS最长为37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼继以奥希替尼对突变患者和亚洲患者更有利，中位 OS 分别为 41.6 个月和 44.8 个月，中位 OS 为亚洲突变患者高达 45.7 个月（近 4 年）。

日本既往研究报道，阿法替尼继以奥希替尼对阳性患者的疗效优于第一代EGFR TKI继以奥希替尼。 ORR和DCR显着高于第一代EGFR TKI组[82.9% vs 53.9%（P=0.0065）;91. 4% vs 71.1% (P=0.032）]。与第一代EGFR TKI组相比，阿法替尼组的中位PFS延长(1 5.6 与 8.9 个月，P=0.195）。最近发表的一项回顾性研究[31] 包括 38 名先前接受过 1 次 EGFR 的经典 EGFR 突变患者2代EGFR-TKI治疗后发生突变，评价1/2代EGFR-TKI继以奥希替尼治疗的疗效，考察既往EGFR-TKI治疗对奥希替尼疗效的影响。纳入B组8 30例患者接受阿法替尼+奥希替尼治疗，30例患者接受第一代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示，A组中位PFS明显长于B组（未达到vs 11.0个月，P=0.018）。一线治疗）机制分析显示，A组均发生突变，B组3例样本除突变外还有其他突变，提示EGFR突变以外的其他突变可能影响奥希替尼治疗的疗效。

阿法替尼序贯奥希替尼 vs 第一代 TKI序贯奥希替尼的 PFS

基于以上研究数据，“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长期生存获益。 “2+3”序贯疗法可能比“1+2”序贯疗法更有优势。

虽然奥希替尼二线治疗进一步延长了患者的生存时间，但研究[32]显示奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。但奥希替尼二线治疗后仍难免出现耐药性，“2+3”序贯治疗后的后续治疗该怎么做？

奥希替尼对二线治疗耐药，后线治疗前景

EGFR TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三个：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物、EGFR抑制剂与其他类型药物的联合应用。奥希替尼二线治疗最常见的耐药机制是突变（15%）、MET扩增（19%）和KRAS突变（1%）。

目前和 获批用于MET扩增患者，上市，EGFR-MET双特异性抗体如火如荼。对于突变，异种移植模型研究表明，布加替尼联合抗EGFR抗体可抑制PC9三突变细胞（如激活突变和突变体）的肿瘤生长。

目前，AMG 510 ( ) 和一种可选择性结合 SOS1 的 pan-KRAS 小分子抑制剂正在进行临床研究。

随着药物研发的不断创新，涌现了大量新的药物靶点和多种联合用药机会，显示出巨大的应用潜力。

结论

在EGFR敏感突变的晚期患者中，精准靶向治疗已成为最大化患者生存获益和延迟免化疗间隔的标准治疗方法。 TKI虽然有1/2/3代，但如何充分发挥各代TKI的优势，在TKI的序贯治疗方案中如何安排组合，仍是困扰临床医生治疗决策的痛点.

本文基于二代EGFR TKI阿法替尼独特的作用机制，探讨其作为一线治疗的广泛应用价值，“2+3”序贯治疗模式可行性的最新证据，以及前景。奥希替尼对二线治疗耐药后的后续治疗方向有望为晚期EGFR敏感突变患者的临床整体管理提供参考。