甲磺酸出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片

【药品名称】

通用名称：甲磺酸奥希替尼片

产品名称： 甲磺酸奥希替尼片（特蕾莎）

拼音全码：Pian()

【主要成分】本品的有效成分为甲磺酸奥希替尼。

【性状】甲磺酸奥希替尼片80mg：一侧印有“AZ”和“80”，另一侧为空白。

【适应症/功能与适应症】本品适用于既往表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或局部晚期或EGFR突变阳性患者。转移性非小细胞肺癌（）成年患者的治疗。

【规格型号】 80mg*30s

【用法用量】本品推荐剂量为每天80mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果您错过了该产品的剂量，您应该补足该产品，除非下一剂在 12 小时内。该产品应每天在同一时间服用，餐后或空腹服用。根据个体患者的安全性和耐受性，可以暂停或减少剂量调整。如果需要减量，剂量应减至 40 mg，每天一次。有关不良事件 (AE) 和毒性后剂量减少的指南，请参见表 1。表1. 甲磺酸奥希替尼片剂不良事件后剂量调整原则对年龄、体重、性别、特殊人群不需要种族和吸烟状况（参见[药代动力学]）。肝功能损害 轻度肝功能损害（总胆红素 20%）不良事件为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和脚趾甲毒性（25%）。导致剂量减少或治疗中止的最常见不良事件是心电图 QTc 延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。2% 或更多患者报告的严重不良事件是肺炎和肺栓塞。在英夫利昔单抗治疗组中，4 名患者 (1%) 发生了致命的间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。超过1例患者报告的其他致命不良事件包括感染性肺炎（4例）和心脑血管意外/脑出血（2例）。5. 治疗组中有 6% 的患者因不良事件停止治疗。导致停药的最常见不良事件是间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗塞。表 2 两项全球单臂研究中所有*级不良事件发生率 >10% 和 NCI* 3-4 级不良事件发生率 >2% 的安全性数据汇总（确定为药物不良反应的部分） 表 3 列出服用本品的患者常见药物不良反应（ADRs）的发生率。根据系统器官分类（SOC）列出不良反应。在每个系统器官类别中，ADR 按频率排列，最常见的 ADR 位于顶部。在每个频率类别中，ADR 按严重程度降序排列。此外，

【禁忌】对活性成分或任何辅料过敏者。该产品不应与圣约翰草一起服用（参见[药物相互作用]）。

【注意事项】 EGFR突变状态评估 考虑使用本品治疗局部晚期或转移性疾病时，应首先确定EGFR突变状态。从组织样本中采集的肿瘤 DNA 或从血浆样本中采集的循环肿瘤 DNA 应使用经过充分验证的检测方法进行检测。必须使用稳健、可靠和灵敏的检测方法来检测肿瘤 DNA 的突变状态（通过组织或血浆样本）。经组织或血浆检测，若突变阳性，建议使用本品治疗。但是，如果使用血浆检测结果为阴性，则应尽可能进行组织检测，因为血浆检测可能会给出假阴性结果。间质性肺病 (ILD) 在临床研究中，严重的、在接受该产品的患者中观察到危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应（例如，非感染性肺炎）。大多数上述事件在停药后得到改善或解决。有 ILD 既往史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和有活动性 ILD 临床证据的患者被排除在临床研究之外（见 [不良反应]）。临床研究期间，接受本品治疗的1221例患者中，有2.9%出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%的科目死亡。大多数上述事件在停药后得到改善或解决。有 ILD 既往史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和有活动性 ILD 临床证据的患者被排除在临床研究之外（见 [不良反应]）。临床研究期间，接受本品治疗的1221例患者中，有2.9%出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%的科目死亡。大多数上述事件在停药后得到改善或解决。有 ILD 既往史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和有活动性 ILD 临床证据的患者被排除在临床研究之外（见 [不良反应]）。临床研究期间，接受本品治疗的1221例患者中，有2.9%出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%的科目死亡。

在两项 II 期研究中，接受 ILD 的 411 名患者中有 11 名（2.7%）报告了 ILD 或 ILD 样不良事件，其中 3 级或 4 级不良事件占0.7% , 1% 的患者死亡。在研究期间，6.2% 的日本患者发生 ILD，而亚裔和非亚裔患者的发病率分别为 1.2% 和 2.4%（见【不良反应】反应]）。检查肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性和/或不明原因恶化的患者以排除 ILD。在调查这些症状的原因时应停药。如果诊断为ILD，应永久停用本品并采取必要的治疗措施。QTc 间期延长 服用本品的患者出现 QTc 间期延长。QTc 延长可导致室性快速性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。或者在研究期间没有报告心律失常事件（见[不良反应]）。两项研究均排除了通过静息心电图 (ECG) 测量的有临床显着的心律或传导异常（例如，QTc 间期 >）的患者（参见 [不良反应]）。如果可能，先天性长 QT 综合征患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知可延长 QTc 间期的药物的患者应接受定期心电图 (ECG) 和电解质监测。至少有两次独立心电图显示 QTc 间期 > 的患者应暂时停用该产品，直至 QTc 间期 =)，何时可以重新开始用药，但应根据表 1 减少剂量。在同时出现 QTc 延长和以下任何一种情况的患者中永久停用本品：尖端扭转型室速、多形性室性心动过速、严重体征或症状心律失常。2.4% (9/375)) 接受奥希替尼治疗的患者在基线和至少 1 次临床试验随访中进行了 LVEF 评估，心肌收缩力和左心室射血发生了变化。分数 (LVEF) 下降 >10% 并下降至 严重心律失常的体征或症状。2.4% (9/375)) 接受奥希替尼治疗的患者在基线和至少 1 次临床试验随访中进行了 LVEF 评估，心肌收缩力和左心室射血发生了变化。分数 (LVEF) 下降 >10% 并下降至 严重心律失常的体征或症状。2.4% (9/375)) 接受奥希替尼治疗的患者在基线和至少 1 次临床试验随访中进行了 LVEF 评估，心肌收缩力和左心室射血发生了变化。分数 (LVEF) 下降 >10% 并下降至

【儿童用药】本品对18岁以下儿童或青少年的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

【老年患者用药】在临床试验中，411例患者中有187例（45%）为65岁以上，54例（13%）为75岁以上。根据年龄，没有观察到有效性的总体差异。探索性分析显示，与 65 岁以下的患者相比，65 岁及以上患者的 3 级和 4 级不良反应发生率更高（32% 对 25%），这是因为对不良反应的剂量调整更频繁（23% 对 17%）。

【孕妇及哺乳期妇女使用】 怀孕 尚无孕妇使用本品的资料，或资料非常有限。动物研究表明本品具有生殖毒性（胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生儿胎死，见[药理学和毒理学]）。根据作用机制和临床前数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。本产品不应在怀孕期间使用，除非患者的临床状况需要使用本产品进行治疗。母乳喂养 尚不清楚该产品或其代谢物是否会从人乳中排出。此外，目前还没有足够的信息表明该产品或其代谢物在动物乳汁中排泄。然而，已在哺乳胎儿中检测到该产品及其代谢物，并对胎儿的生长和存活产生不利影响（参见[药理学和毒理学]）。因此，不能排除本产品对母乳喂养的宝宝有影响。因此，在使用本品治疗期间应停止母乳喂养。生育能力 没有关于该产品对人类生育能力影响的数据。动物研究结果表明，本品对女性和男性的生殖器官有影响，可损害生育能力（见【药理毒理】）。有关详细信息，请参阅手册。使用本品治疗期间应停止母乳喂养。生育能力 没有关于该产品对人类生育能力影响的数据。动物研究结果表明，本品对女性和男性的生殖器官有影响，可损害生育能力（见【药理毒理】）。有关详细信息，请参阅手册。使用本品治疗期间应停止母乳喂养。生育能力 没有关于该产品对人类生育能力影响的数据。动物研究结果表明，本品对女性和男性的生殖器官有影响，可损害生育能力（见【药理毒理】）。有关详细信息，请参阅手册。

【药物相互作用】 药代动力学相互作用的强诱导剂可导致本品暴露量减少。该产品可能会增加接触 BCRP 底物的机会。增加奥希替尼血浆浓度的活性物质的体外研究证实，该产品主要通过 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与强效抑制剂伊曲康唑联合给药没有临床意义影响（对本品暴露量的曲线下面积（AUC）增加 24%，Cmax 降低 20%）。因此，抑制剂不太可能对本产品的暴露产生影响。尚未鉴定出催化该产品的其他酶。降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，利福平的同时给药（每天一次，共 21 天）使奥希替尼的稳态 AUC 降低 78%。同样，代谢物的 AUC 和 Cmax 暴露量分别下降了 82% 和 78%。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。利福平的同时给药（每天一次，共 21 天）使奥希替尼的稳态 AUC 降低了 78%。同样，代谢物的 AUC 和 Cmax 暴露量分别下降了 82% 和 78%。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。利福平的同时给药（每天一次，共 21 天）使奥希替尼的稳态 AUC 降低了 78%。同样，代谢物的 AUC 和 Cmax 暴露量分别下降了 82% 和 78%。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。

停用强诱导剂三周后，奥希替尼的剂量可恢复至每天 80 mg。本品禁止与圣约翰草合用（见【禁忌】）。抑酸药物对奥希替尼的影响 在临床药代动力学研究中，奥美拉唑的同时给药对该产品的暴露没有临床相关影响。本品可与改变胃液 pH 值的药物联合使用，不受任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能改变的其他活性物质 根据体外研究结果，奥希替尼是 BCRP 转运蛋白的竞争性抑制剂。在临床 PK 研究中，将瑞舒伐他汀与敏感的 BCRP 底物瑞舒伐他汀联合使用，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 35% 和 72%。如果患者正在服用依赖 BCRP 进行分布且治疗指数较窄的伴随药物，则应密切监测由于伴随药物暴露增加而导致的耐受性变化。（见[药代动力学]）。在临床 PK 研究中，辛伐他汀与敏感底物辛伐他汀合用时，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 9% 和 23%。变化很小，因此不太可能具有临床意义。该产品不太可能与 PK 中的底物相互作用。除此之外，我们还没有研究受孕烷 X 受体 (PXR) 调节的其他酶的相互作用。在同时使用本产品后，不能排除激素避孕药暴露减少的风险。

【药物过量】I/II期临床研究期间，少数患者达到奥希替尼日剂量，但未发生剂量限制性毒性。在这些研究中，与 80 mg 剂量相比，接受每日和 80 mg 剂量的患者典型 EGFR 诱导的 AE（主要是腹泻和皮疹）的频率和严重程度增加。然而，人类意外过量服用的经验是有限的。所有这些病例都是孤立事件，其中患者错误地添加了没有临床后果的药物。该产品过量没有具体的治疗方法。如果怀疑过量，应停止用药并给予对症治疗。

【药理毒理】药理作用 奥希替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，与某些EGFR突变体（和外显子19缺失）的不可逆结合浓度低于野生型。9次。在细胞培养和动物肿瘤异种移植模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（/、、/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞系具有抗肿瘤作用，对野生型具有抗肿瘤作用细胞系。EGFR基因扩增具有较弱的抗肿瘤活性。口服奥希替尼后，血浆中发现了两种具有药理活性的代谢物（以及大约 10% 的母体化合物），它们的抑制谱与奥希替尼相似。效力与奥希替尼相似，而对 EGFR 外显子 19 缺失和突变（~8 倍）和野生型（~15 倍）的活性更强。体外实验表明，在临床浓度下，奥希替尼还可以抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。有关详细信息，请参阅手册。

【药代动力学】 本品的药代动力学参数在健康受试者和患者中进行了鉴定。根据群体药代动力学分析，本品的表观血浆清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约48小时。在20～20的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。每日一次口服奥希替尼15天后达到稳态，累积暴露量约为3倍。在稳定状态下，循环血浆浓度通常在 24 小时给药间隔内保持在 1.6 倍以内。口服奥希替尼吸收后，在中位tmax（最小-最大）6（3-24)小时，一些患者在给药后的最初 24 小时内会在数小时内出现数个峰值。奥希替尼的绝对生物利用度尚未确定。根据在患者中进行的 80 mg 剂量的临床药代动力学研究，食物对本品的生物利用度无临床显着影响。（AUC 增加 6% (90% CI -5, 19))，Cmax 减少 7% (90% CI-19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑 5 天后，胃液pH升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量无明显影响（AUC和Cmax分别增加7%和2%），暴露率为90%。%CI也在80-125%的范围内。分布 群体药代动力学模型估计奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为 986 L，表明该药物广泛分布于组织中。由于不稳定性，无法检测到血浆蛋白结合，但根据本品理化性质，血浆蛋白结合率可能较高。研究证实，本品还可与大鼠和人血浆蛋白结合，人血清白蛋白与大鼠和人肝细胞共价结合。详情请参阅说明。血浆蛋白的结合率可能更高。研究证实，本品还可与大鼠和人血浆蛋白结合，人血清白蛋白与大鼠和人肝细胞共价结合。详情请参阅说明。血浆蛋白的结合率可能更高。研究证实，本品还可与大鼠和人血浆蛋白结合，人血清白蛋白与大鼠和人肝细胞共价结合。详情请参阅说明。

【贮藏】密封。

【包装】 80mg*30s/盒。

【有效期】 36个月

【批准文号】

【制造商】 AB