抗肿瘤药物的心脏毒性及晚期的危险因素有哪些？

一、抗肿瘤药物的心脏毒性概述

抗肿瘤药物的心脏毒性主要表现在五类：心力衰竭、心肌缺血、高血压、心率减慢和QT间期延长。本文主要介绍抗肿瘤药物心脏毒性的发生、时间、危险因素、机制、诊断及预防策略。

抗肿瘤药物引起的左心功能不全，化疗药物占四类药物，靶向药物也可导致心力衰竭和左心功能损害。

引起 LVD/HF 的抗肿瘤药物包括蒽环类药物、烷化剂、抗代谢物、抗微管、单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和小分子酪氨酸激酶抑制剂。蒽环类药物，包括多柔比星、表柔比星和伊达比星，可显着降低心脏毒性。烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺。淋巴瘤、骨肉瘤、免疫系统疾病考虑使用环磷酰胺，左心功能不全的发生率可高达28%。氯法拉滨等抗代谢物有 2.8% 至 8% 的机会导致 LV 功能障碍。此外，抗微管药物多西他赛；单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂包括贝伐单抗和曲妥珠单抗；蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米；

蒽环类药物毒性分为三部分：急性心脏毒性、早期缓慢进行性心脏毒性和晚期缓慢进行性心脏毒性。急性心脏毒性的发生率

蒽环类药物终生累积剂量≤400-/m2，心脏毒性危险因素：可能的女性、年龄、累积剂量、单次大剂量静脉注射、既往放疗史，以及其他心脏毒性药物如环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉醇等. 结合使用。多药性心肌病与蒽环类药物有累加作用。发病机制主要是由于线粒体功能障碍导致三磷酸腺苷耗竭、铁-阿霉素复合物介导的自由基脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶的减少。

环磷酰胺 HF 发生在 7% 至 28% 的烷化剂中，临床表现为无症状的心包积液、心力衰竭和心包炎。它通常发生在第一次注射环磷酰胺后 1-10 天。心脏毒性的危险因素与剂量相关（>/kg，1.5 g/m2·d）；与既往使用蒽环类药物、米托蒽醌和纵隔放疗有关。心内膜损伤、心肌损伤、间质出血水肿、毛细血管栓塞与心肌缺血有关，可诱发环磷酰胺引起的心脏毒性。

17%的异环磷酰胺烷化剂联合化疗患者出现心脏毒性，并在首次注射异环磷酰胺后6-23天观察到急性心衰。心脏毒性的危险因素可能与剂量有关（剂量≥12.5g/m2）。发生机制与环磷酰胺基本相似，但没有出血性心肌炎。肾毒性引起心脏毒性代谢产物消除延迟；电解质紊乱。

在急性淋巴细胞白血病患儿中，由抗代谢物氯法拉滨引起的左心室功能障碍 (LVD) 的发生率为 27%。左心室功能障碍 (LVD) 大多是暂时的。

抗微管药物中多西紫杉醇引起心衰的发生率为2.3-8%。在 1491 名乳腺癌患者中，比较 TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）和 FAC（氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺）方案，55 个月时 HF 的发生率分别为 1.6% 和 0.7 %; 随访70个月，两组心衰发生率分别为2.3%和0.9%。

在蛋白酶抑制剂中，硼替佐米是一种靶向药物，在多发性骨髓瘤中应用最为广泛。在一项对 669 名多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米或大剂量地塞米松治疗的前瞻性临床试验中，心脏毒性的发生率分别为 15% 和 13%。可达5%和4%，发生机制尚不清楚，可能与蛋白酶抑制有关。

单克隆抗体中贝伐单抗引起心衰的发生率为1.7%-3%。其机制可能与引起高血压的能力和血管内皮生长因子和受体的抑制有关。单独使用曲妥珠单抗的心功能不全的发生率为 2%-7%，使用紫杉醇时为 2%-13%，使用蒽环类和环磷酰胺时心功能不全的发生率高达 27%。发生危险因素：年龄大于50岁，治疗前左心室射血分数（LVEF）为临界值，心血管病史，序贯化疗和既往蒽环类药物治疗（累积剂量>/m2）。发生机制与抑制心肌细胞生长、修复和存活、免疫介导的心肌细胞损伤等有关。

在小分子酪氨酸激酶抑制剂中，达沙替尼引起心衰的发生率为2-4%；机制与伊马替尼相似。 等首先报道了 10 例伊马替尼引起的重度心衰，心衰的发生率为 0.5%- 1.7%，C-Abl 的机制和抑制作用，小鼠实验发现伊马替尼可诱导严重的左心室收缩功能障碍与心肌细胞异常有关。拉帕替尼有症状（LVD 3/4 级）或无症状（LVEF 与基线相比降低≥20%，没有低于正常的临床症状），分别 1.4% 无症状，0.2% 有症状, 出现毒性的中位时间为 13 周。危险因素 心脏事件的发生率为2.2%、1.7%、2.2%、1.7%、1.5%。作用机制与曲妥珠单抗相同，但无免疫介导反应。舒尼替尼组 LVD 的发生率分别为 4% 和 11%。根据纽约心脏协会 (NYHA) 标准，8% 的患者有 3/4 级心力衰竭，至心力衰竭的平均发病时间为 22 天至 27 周。冠状动脉疾病发展的危险因素，其机制是 HTN，S6 核糖体激酶的抑制导致凋亡途径的激活和 ATP 消耗。心肌病不是完全可逆的。冠状动脉疾病发展的危险因素，其机制是 HTN，S6 核糖体激酶的抑制导致凋亡途径的激活和 ATP 消耗。心肌病不是完全可逆的。冠状动脉疾病发展的危险因素，其机制是 HTN，S6 核糖体激酶的抑制导致凋亡途径的激活和 ATP 消耗。心肌病不是完全可逆的。

抗肿瘤药物的心脏毒性主要表现在（ ）类。

A. 五

B、四个

C。三

D. 两个

正确答案：A

分析：抗肿瘤药物的心脏毒性主要表现在五类：心力衰竭、心肌缺血、高血压、心动过缓和QT间期延长。

引起 LVD/HF 的抗癌药物有哪些？它的发病率、危险因素和机制是什么？

二、抗肿瘤药物的心脏毒性诊断与预防

抗肿瘤药物的心脏毒性是由化疗和靶向引起的。临床诊断包括病史、体格检查、心电图、胸片和实验室检查结果。实验室测试包括肌钙蛋白 (TnI) 和脑利钠肽 (BNP)。大剂量药物化疗后肌钙蛋白（TnI）水平升高表明LVEF会降低；与蒽环类药物引起的心肌组织病理学改变有关，可反映多柔比星心肌病患儿心肌损伤的严重程度，也可预测晚期左心室扩张和左心室壁变薄的发生。测量 TnI 水平以监测右雷佐生的心脏保护作用；脑利钠肽 (BNP) 与心脏毒性有关，尤其是与舒张功能障碍有关，

为预防抗肿瘤药物引起的心力衰竭，治疗前应减少蒽环类药物的总累积剂量。改变用药方法（如连续输注代替快速注射），使用蒽环类类似物或脂质体蒽环类，应用心脏保护剂（如右雷佐生）；治疗期间每月进行心电图和心肌酶检查，每2-3个月进行一次超声心动图检查；停止治疗充血性心力衰竭；无症状但 LVEF 从基线下降少于 50% 或 20%，必须中断或减少治疗；心脏治疗 阿司匹林、ACEI、β受体阻滞剂 恢复后应根据毒性反应的等级确定治疗剂量。如果是2级，可以维持原剂量继续治疗，同时服用和密切监测心脏药物；如果是 3 级，则需要减少药物剂量 从治疗中恢复后继续治疗，并在医院进行强制密切的心脏监测 2 周。

在治疗由抗肿瘤药物引起的心力衰竭时，应在心力衰竭发作期间给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）和β受体阻滞剂。患者生存。在重度 HF 中，可以开具利尿剂、地高辛或醛固酮拮抗剂。对于晚期难治性 HF 患者，当药物治疗失败时，可考虑同步起搏、心室辅助装置或心脏移植。经上述治疗，蒽环类药物致心脏毒性的临床症状可得到缓解，但死亡心肌难以恢复正常。治疗药物为依那普利和缬沙坦。依那普利可防止 LVEF 降低和心脏毒性。尽管与安慰剂相比，ACEI 使患者受益，它们并没有降低所有患者发生心功能不全的风险。缬沙坦阻断蒽环类药物治疗的急性毒性。降低急性毒性是否也会降低随后的心脏毒性仍有待临床研究证实。当临床出现严重心衰时，通常建议停用曲妥珠单抗。

化疗药物引起心肌缺血的发生率在抗代谢药物中卡培他滨（希罗达）为3%-9%，氟尿嘧啶为1%-68%；抗微管药物中的紫杉醇（紫杉醇）。) 发生率<1%-5%；多西他赛（）发生率1.7%；抗 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗 () 发生率0.@ >6%-1.5%；厄洛替尼（特罗凯）引起小分子酪氨酸激酶抑制剂发病率2.3%，索拉非尼（多吉美）发病率2.7%-3%。

氟尿嘧啶最常见的心脏毒性是心绞痛样胸痛，而心肌梗塞 (MI)、心律失常、HF 和心源性休克导致的猝死很少见。与 5-氟尿嘧啶相关的心脏毒性发生率为 1% 至 68%，心脏毒性通常在开始治疗后 2 至 5 天发生并持续 48 小时。心电图显示 68% 的患者出现缺血性变化，只有 43% 的患者血液标志物升高。总死亡率约为 2.2%-13%。高剂量 (﹥/m2） 和持续输注 (7.6%) 时，危险因素与较高的心脏毒性发生率 (7.6%) 相关。其他常见危险因素包括心脏病、既往纵隔放疗和联合化疗药物。

卡培他滨最常见的心脏毒性是心绞痛，发生在 3% 至 9% 的患者中。卡培他滨的剂量从1500-/m2/天不等，典型的心绞痛通常在使用后3h-4天出现。心电图：ST段抬高，血清标志物正常，UCG和冠状动脉造影正常。风险因素与先前的 5-FU 心脏毒性有关。发病机制为冠状动脉血栓、动脉炎、血管痉挛；由 -1 水平升高引起。因此，大部分冠状动脉供血是由心肌缺血引起的。

对于抗微管药物紫杉醇，四项临床研究发现心肌缺血发生率为5%，心肌梗塞发生率为0.5%。在高血压或冠状动脉疾病占主导地位的患者中，发生的大致时间是在紫杉醇治疗期间或之后 14 天。多西紫杉醇的心肌缺血发生率约为1.7%，其机制可能与组胺释放的应激反应有关。

靶向治疗单克隆抗体贝伐单抗的动脉血栓发生率3.8%，心肌梗塞和心绞痛发生率1.5%。危险因素是年龄超过 65 岁或有动脉血栓形成病史的患者。发病机制是抑制内皮细胞的增殖能力，导致内皮细胞功能障碍和内皮细胞胶原暴露，组织因子活化；导致一氧化氮和前列环素减少，EPO过度表达，血细胞体积和粘度增加，血栓形成增加。发病率增加。

在小分子 TKI 抑制剂（如厄洛替尼）治疗胰腺癌中，接受吉西他滨联合厄洛替尼/天的患者 MI/心肌缺血的发生率为 2.3%，相比之下，接受吉西他滨联合厄洛替尼治疗的患者 MI/心肌缺血发生率为 2.3%。吉西他滨单独组。是 1.2%。索拉非尼组心肌缺血发生率为3%，肝癌患者MI/心肌缺血发生率2.7%，肾癌也得到相同结果（3% vs <1%）。

用抗肿瘤药物诊断心脏毒性心肌缺血：临床表现、心电图改变和心肌酶升高。2007年，欧美心脏病学会将MI重新定义为持续性心肌缺血引起的临床心肌坏死。

心肌缺血治疗：根据 ACC/ACH 指南，冠状动脉介入治疗、抗血小板和抗凝治疗，但应谨慎用于血小板减少或刚手术后的患者。缺乏对这部分患​​者的治疗指南或前瞻性研究可能导致疑似 ACS。用于血小板减少性 ACS 的阿司匹林可提高 7 天生存率，而不会增加出血风险。使用 β 受体阻滞剂还可以提高 ACS 患者的 7 天生存率。如果患者出现胸痛，应停止 5-FU 或卡培他滨治疗并开始抗心绞痛治疗和缺血测试。应使用预防性药物，例如硝酸甘油和钙通路阻滞剂。对既往使用这些药物产生心脏毒性的患者重复使用 5-FU 或卡培他滨的风险评估存在争议，只有在患者没有其他选择的情况下，才应在密切监测的情况下重复使用这些药物。根据搜索结果，在发生心肌缺血的患者中应暂时或永久停用索拉非尼。发生 ATES 的患者停止用药。ATE 解决后重新启动贝伐单抗的安全性尚未见报道。

抗肿瘤药物的心脏毒性导致高血压的发生。抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗引起的高血压总发生率为4%～35%，3级高血压发生率为11%～18%。多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（）为17%-43%，舒尼替尼（）为5%-47%。高血压可在治疗期间的任何时间发生，与剂量有关，并发高血压脑病和中枢神经系统出血。发病机制是内皮NO合酶活性降低，刺激血浆纤溶酶原激活抑制剂1的表达，导致HTN风险增加。VEGF 可能影响肾素-血管紧张素系统。VEGF 抑制剂可能导致脂肪栓塞综合征。HTN是索拉非尼最重要和最严重的副作用，临床试验中发生率通常为17%-43%。3/4 度 HTN 发生在 1.4%-38%。舒尼替尼组HTN发生率为5%-24%，3级HTN发生率为2%-8%。HTN 通常发生在第一次给药后的 4 周内。

抗肿瘤药物引起的高血压诊断：血压≥140/90mm Hg。评估 HTN 有三个主要目的：1）确定 HTN 的病因；2）评估生活方式并确定导致心脏毒性的因素，以制定全面的诊断和治疗策略；3）评估和HTN相关的靶器官损伤。

抗癌药物引起的HTN治疗：主要目标是降低发病率和死亡率，降低对靶器官的损害程度（如心脑血管损害、肾功能衰竭）。在治疗贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼引起的高血压时，应优先使用降压药，并密切监测血压。3级HTN与药物治疗的有效率有关，因此因HTN停用抗血管药物仍存在争议。一线使用ACE抑制剂治疗抗肿瘤药物引起的HTN效果更佳。索拉非尼由细胞色素p450系统代谢，主要途径是。和心爽、维拉帕米不宜与索拉非尼合用。当需要钙通路阻滞剂时，可以使用氨氯地平和硝苯地平。HTN诱发的心力衰竭治疗：如卡维地洛、琥珀酸美托洛尔、ACE抑制剂、血管紧张素受体抑制剂。

抗肿瘤药物引起的慢心律，抑制剂反应发生率0.12%-55%，另一种抗微管药物是紫杉类药物紫杉醇（）。紫杉醇引起的慢心率发生率<0.1%~31%，可逆，机制为全身效应或心外自动调节异常。上市后研究报告的严重发病率为 0.12%。其他报告发现，沙利度胺相关心动过缓的发生率从 5% 到 55% 不等。机制尚不清楚，中枢镇静或血管迷走神经反射，甲状腺功能减退。抗肿瘤药物引起的慢心律诊断：心率<60次/分。<50次/分钟，可能会出现疲劳、体力活动受限、昏厥或头晕。诊断包括心电图，

抗肿瘤药物用紫杉醇和紫杉醇引起心律减慢治疗，给药前给予紫杉醇预给药以防止严重的过敏反应。组胺释放可能是紫杉醇诱导慢心率的机制。心率缓慢不是停止紫杉醇治疗、房室传导阻滞和/或影响血流动力学的心率缓慢、停止紫杉醇治疗的指标。在没有其他治疗选择的情况下对沙利度胺有反应的骨髓瘤患者可以在植入起搏器后继续使用沙利度胺。使用甲状腺素排除甲状腺功能减退时，应避免使用导致心率缓慢的药物，例如 β 受体阻滞剂、钙通路阻滞剂和地高辛。

抗肿瘤药物引起的QT间期延长，主要药物为组蛋白去乙酰化抑制剂，主要发生率为3.5%～6%，其他三氧化二砷用于治疗血液系统，尤其是急性心肌梗死. 当细胞白血病N3型时，则可多用，发病率可达93%，小分子酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼、尼罗替尼、尼罗替尼，都有一些QT间期延长发生。使用组蛋白去乙酰化抑制剂的 116 名患者中有 5 名 (4.3%) 出现 QT 延长。在 49 名非 CTCL 患者中评估了 QT 间期，其中 3 名 (6%) 患者经历了 QT 延长。三氧化二砷的发生率 QT间期延长的发生率为26%-93%，QT间期延长从输注第1周到第5周出现，给药后8周末恢复到基线水平。在慢性淋巴瘤患者中使用达沙替尼的回顾性分析中，9 名患者 (1.8%) 有至少 1 次 QT 延长，7 名患者 (1.4%) 有 ECG QT ≥。关于拉帕替尼，拉帕替尼相关的 QT 间期延长在一名不受控制的、开放标签的剂量递增癌症患者中进行了评估。81 名患者的拉帕替尼剂量从 175 次/天不等。一系列心电图评估了 QT 间期，13 名患者 (16%) 的 QT > 或心电图 QT 从基线增加 > 60 ms。尼罗替尼的使用正在中国进行临床试验。在 1 期使用尼罗替尼的 119 名患者中，发现QT延长范围从5毫秒到15毫秒。2 期研究还发现 QT 间期延长。病理生理学中发现的药物相关QT间期延长的机制尚不清楚，可能与抑制钾离子通路有关。

抗肿瘤药物引起的QT间期延长的诊断：心电图诊断。QT间期正常值为≤，QT间期延长值为男性﹥；女﹥. 从基值增加≥60ms或使用可能潜在增加心律失常发生率的药物至基值>。先天或后天因素可能导致QT间期延长。危险因素包括女性、年龄较大、心肌缺血或梗塞、心力衰竭、电解质异常、心律缓慢和使用延长 QT 的药物。

抗肿瘤药物诱导的 QT 间期延长治疗：建议进行基线和定期心电图监测，可调整或停止 QT 间期延长的剂量。当存在危险因素时，应谨慎使用药物。这些风险因素包括电解质异常、先天性长 QT 综合征、辅助抗心律失常药物或高剂量使用其他可导致 QT 延长的药物，例如使用蒽环类药物。低钾血症和低镁血症都需要在开始用药前进行纠正。在开始治疗之前，应告知患者心律失常或其他心脏病的风险。QT 间期延长的并发症包括心律失常、扭转型室性心动过速，并且会危及生命。当发生扭转性 VT 时，无论血清镁水平如何，都首选静脉注射 2 g 硫酸镁。持续的血流动力学不稳定或需要异步除颤的心动过速。起搏可有效预防因镁抵抗或心律缓慢引起的扭转型室性心动过速患者的复发。超速起搏，临时起搏心率90-110次/分。将血钾水平维持在正常范围的上限，停用任何QT延迟药物和影响患者新陈代谢的药物。

发生扭转型室性心动过速时，首选静脉注射2g（ ）。

A. 硫酸钠

B. 硫酸钾

C. 硫酸钙

D. 硫酸镁

正确答案：D

解释：当发生扭转性室性心动过速时，无论血清镁水平如何，均首选静脉给予 2 g 硫酸镁。

本课首先介绍了抗肿瘤药物心脏毒性药物的种类、发生率、危险因素和作用机制，重点介绍了抗肿瘤药物心脏毒性的诊断和预防。最后强调了抗肿瘤药物心脏毒性的治疗，强调了抗肿瘤药物对心脏的毒性，以及如何防治心脏毒性。该课件对促进抗肿瘤药物的心脏毒性和预防策略起到积极作用。