肺癌精准医学峰会暨甲磺酸奥希替尼中国上市会成功召开

2017年5月14日，肺癌精准医学峰会暨甲磺酸奥希替尼（商品名：特瑞莎，以下简称奥希替尼）首次中国上市在郑州举行。广东省人民医院吴一龙教授作为主席宣布会议正式开幕，并在致辞中指出奥希替尼是一种不可逆的选择性表皮生长因子受体（EGFR）突变型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制突变引起的肿瘤耐药性。

今天的内容中，吴一龙教授、上海交通大学胸科医院陆顺教授、台大医学院杨志新教授发表学术报告，回顾奥希替尼的科学研究和临床探索；南京军区南京军区南京教授周晓军、总医院陆顺教授、广东省人民医院周青教授进一步探讨了肺癌诊疗临床实践的优化策略。

开幕式

EGFR的发现奠定了肺癌精准治疗的基石

10年巨变

肺癌的精准度

医学之路

吴一龙教授指出，该研究为EGFR-TKI在肺癌患者中的应用提供了思路。研究结果中，日本亚组的客观缓解率（ORR）高于非日本亚组，首次提示EGFR-TKI疗效与种族有关。然而，随后的 ISEL 研究显示，吉非替尼和安慰剂之间的总体人群生存率没有显着差异。对此，研究人员反思后发现，TKI靶向治疗对未选择患者的效果并不显着。靶向治疗出现了转机，研究表明，在未经选择的人群中，吉非替尼与标准化疗一样有效，但具有更高的生活质量和更好的安全性。进一步分析发现，亚洲、腺癌、不吸烟和女性亚组的生存期明显长于安慰剂。

这是第一项通过选择人群来评估吉非替尼疗效的研究。之后，日本的两项研究进一步证实了研究结果：EGFR突变阳性是一种独特的亚型，而EGFR-TKI治疗这部分患者的疗效远优于化疗。吴一龙教授指出，随着靶点的精准选择，靶向治疗带来的生存获益越来越显着，吉非替尼对EGFR突变患者的中位生存期延长至36个月。国内外多个指南推荐吉非替尼作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（）患者的一线用药。

目前，EGFR靶向药物处于“三代同堂”的局面。 LUX 研究比较了第一代和第二代 TKI 之间的差异。结果显示，虽然二代TKI阿法替尼的中位无进展生存期（PFS）明显优于吉非替尼，但仅将PFS延长0.1个月，临床意义有限。 TKI耐药问题是临床实践中必须面对的问题。有证据表明，第三代TKI奥希替尼为突变引起的肿瘤耐药患者带来了进一步的生存获益。

克服耐药性

奥希替尼研发

探索创新之路

数据显示，大约2/-TKI获得性耐药是由突变引起的。鲁顺教授指出，关于EGFR-TKI耐药的机制有两种假说。首先，该突变导致“看门人”基因的第 790 位氨基酸上的苏氨酸被蛋氨酸取代，从而产生庞大的侧链，从而导致第一代 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合减少。其次，突变增加了 EGFR 的 ATP 亲和力，并且由于第一代 EGFR-TKI 与 ATP 竞争与 EGFR 激酶结合位点的结合，增加的 ATP 亲和力意味着 EGFR-TKI 的表观效力降低。针对二代EGFR-TKI的研究尚未取得显着效果，但研究表明三代TKI可以靶向EGFR突变和突变。

卢顺教授指出，作为第三代不可逆EGFR-TKI，奥希替尼已被证明可用于治疗晚期转移性、突变阳性患者。该药对胰岛素受体（IR）/胰岛素样生长因子受体（IGFR）亲和力低，能有效避免相互作用引起的不良反应，对EGFR敏感性和突变有显着抑制作用，最大限度地降低抑制EGFR野生型，副作用少。

经过研究人员的不懈努力，自2013年AURA I期研究启动以来，奥希替尼终于脱颖而出，成为首个获批用于晚期/转移性突变阳性患者的第三代EGFR-TKI。根据 I 期和 II 期研究的结果，奥希替尼获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。后续III期研究继续进行，结果充分验证了奥希替尼的疗效和安全性。目前已获准在47个国家和地区上市。

开启未来

AURA的研究很深刻

改变临床实践

杨志新教授表示，AURA系列研究确立了奥希替尼耐药后标准治疗的现状。 II期研究表明，对于治疗后出现进展的突变阳性转移患者，奥希替尼的ORR为66%，疾病控制率（DCR）为91%，显着延长了患者生存期，控制了不良事件。

这是一项在中国注册的II期研究，旨在评估奥希替尼在东亚既往EGFR-TKI进展或化疗进展患者中的疗效和安全性，取得了与AURA II期一致的结果。根据研究数据，奥希替尼于2017年3月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。同时发表了一项III期临床研究，其中包括在首发后出现进展的局部晚期或转移性患者。一线 EGFR-TKI 治疗和一线 EGFR-TKI 治疗后确诊的 EGFR 突变患者。结果显示，与化疗相比，奥希替尼显着延长了 PFS（10.1 个月 vs 4.4 个月），疾病进展风险显着降低 70%，ORR 显着优于化疗（71 % 对 31%）。在所有亚组中都观察到了奥希替尼的益处，并且在亚裔患者中更为明显，在 EGFR-TKI 研究开始前具有敲除突变状态和中枢神经系统 (CNS) 转移。此外，奥希替尼相关的3级及以上不良反应发生率均小于1%，安全性较好。杨志新教授总结说，奥希替尼是一线EGFR-TKI治疗后阳性进展患者的新标准治疗。

优化EGFR靶向药物应用的临床实践

专注于检测

突变检测的进展

周晓军教授介绍了突变检测的现状和挑战。他指出，检测状态对于指导第三代 TKI 的治疗很重要。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议对腺癌、大细胞癌和无法确定组织学类型的癌进行 EGFR 突变检测。突变检测应在疾病进展后进行。检测方法主要有组织检测和血液检测。数据显示，组织检测的阳性率为57%~62%，是指南推荐的金标准。血液检测的敏感性是组织检测的51%，假阴性率较高。周晓军教授指出，扩增限制性突变系统（ARMS）、数字聚合酶链反应（PCR）和高通量测序（NGS）等技术平台在组织和血浆检测中都有应用，高灵敏度检测应用于检测。平台。此外，检测应辅以组织活检、细胞学、血液和尿液样本，以提高准确性。研究表明，血检阳性和组织检阳性的患者从奥希替尼治疗中获益相似，但血浆检出阴性的患者建议再次进行组织检查以避免假阴性。

对于未来的方向，周晓军教授指出，首先要进一步探索分子耐药的门槛，明确何时从治疗转向预防耐药。此外，还需要探索第三代EGFR-TKI的耐药机制。多基因、多样本的动态、定量、同步检测有助于发现第三代EGFR-TKI的耐药机制。

临床实施

耐药患者

如何优化临床实践

卢顺教授指出，奥希替尼是一线EGFR-TKI治疗后出现阳性进展患者的新标准治疗。因此，阐明如何优化耐药患者的诊治，对于临床实践具有重要意义。首先，应确定对耐药患者进行干预的时机。干预时机从早到晚可分为分子耐药、影像学耐药、临床耐药阶段。目前，NCCN 指南建议无症状或局部进展的患者可以继续使用第一代 TKI 或局部治疗。研究表明，对于EGFR突变耐药后病情进展的患者，在化疗的基础上继续使用第一代EGFR-TKI并无明显获益，突变状态也影响PFS。当III期临床研究证实奥希替尼治疗突变患者的疗效和安全性时，可能不宜干预临床耐药阶段。鲁顺教授指出，影像学耐药阶段是比较合适的干预时机。在分子耐药阶段进行干预的好处仍在探索中。

除了耐药干预的时机外，检测标本的选择也很重要。研究表明，血液和组织检测对奥希替尼具有相似的疗效预测指标。 NCCN 指南建议：如果无法获得组织，可以使用血样检测，如果血液检测为阴性，可以再次尝试组织检测。常见的检测方法有很多。数字 PCR 和 NGS 在检测循环肿瘤 DNA 方面具有很高的灵敏度。关于如何应对第三代TKI耐药的问题，卢教授指出，这需要充分整合临床耐药模式和耐药分子机制，有待进一步探索。

特别注意

奥希替尼治疗

脑转移探索

周青教授指出，脑转移靶向药物的患者经历了三个时代。 1.0时代，研究表明，第一代TKI可显着延长EGFR突变阳性多发脑转移瘤患者的颅内无进展生存期（iPFS），疗效和安全性优于全脑放疗现阶段，EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性患者的新护理标准。在2.0时代，LUX-和LUX-研究中脑转移的亚组分析表明，与化疗相比，第二代EGFR-TKI显着延长了患者的PFS。现阶段，EGFR-TKI靶向治疗的疗效再次得到验证。奥希替尼的出现标志着脑转移靶向治疗进入了3.0时代。对 AURA 扩展队列和研究的汇总分析表明，54% 的第一代和第二代 TKI 耐药的第三代 EGFR-TKI（奥希替尼）患者的 DCR 为 92%，82% 的患者在6 周。 III 期研究表明，奥希替尼显着延长突变脑转移患者的 PFS 是化疗的 2 倍（8.5 个月 vs 4.2 个月），将疾病进展风险降低 68%。同时，奥希替尼在控制新病灶，尤其是脑转移瘤方面更有效。

周青教授分享了2例，其中1例为2009年确诊为晚期的老年男性患者，曾接受厄洛替尼（二线）和阿法替尼（七线）7种治疗。 2014年6月病情进展，出现脑转移，检测阳性。 8月，开始奥希替尼治疗。 9月影像学检查显示颅内病灶缩小，PFS>8个月。周教授表示，靶向治疗显着提高了肺癌脑转移患者的生存率，但仍有许多问题需要进一步探索，如更好的治疗时机和联合用药模式等。