【肿瘤资讯】极大单抗上市以来提高晚期非小细胞肺癌患者临床获益

贝伐单抗自上市以来，极大地改善了晚期非小细胞肺癌（）患者的临床获益，为患者提供了更好的治疗选择。同时，还探索了抗血管生成疗法等联合疗法，为临床提供更多更好的治疗选择，助力晚期生存，为健康中国贡献力量。 【肿瘤资讯】中国人民解放军总医院第五医学中心马俊勋教授应邀探讨抗血管生成治疗在肝转移、脑转移和恶性胸腔积液患者中的应用，并阐述了其在抗血管生成治疗中的地位。免疫治疗时代。

马俊勋，中国人民解放军总医院肿瘤科，肿瘤内科八病区主任，主任医师，医学博士后

中国防治学会肺癌免疫治疗专业委员会北京肿瘤副主任委员

北京市乳腺疾病预防控制学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

中国研究型医院协会分子免疫专业委员会常务委员会

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中国研究型医院协会肿瘤专业委员会委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会常务委员

北京市癌症预防研究会免疫分会委员

北京市癌症预防控制协会乳腺癌分委会委员

北京市乳腺疾病防治学会肿瘤专业委员会委员

北京市乳腺疾病防治学会姑息治疗委员会委员

晚期肝转移患者疗效不佳，该方案可能成为此类患者的首选治疗方案

马俊勋教授：肝、脑、骨和肾上腺是目前部分晚期肺癌最常见的四种转移灶。这类患者肿瘤负荷大，生活质量低，生存期很短。回顾性研究发现，这些患者在治疗过程中容易出现严重的并发症，而传统的治疗方案效果较差。与脑转移患者相比，肝转移患者的预后更差。研究发现，肝转移患者发生骨转移和脑转移的风险分别是无肝转移患者的5.3倍和2.1倍。因此，一线治疗应尽可能有效。是时候减轻肿瘤负担，为患者赢得生命了。假设一线方案疗效不佳、病情进展快或肝功能损害严重，可能会错过后续治疗的机会，给患者造成无法弥补的损失。

肝脏已成为最常见的转移部位之一，这与肝脏的微环境密切相关。原发肿瘤随血液循环到肝脏，聚集在肝窦内，肿瘤细胞发生上皮-间质去分化形成转移灶。在肝转移形成过程中，肿瘤细胞与肝脏微环境相互作用。基于这一理论，肝转移瘤对针对微环境的治疗方法很敏感，例如免疫疗法。然而，回顾性研究表明，PD-1单克隆抗体治疗PD-L1阳性患者的肝转移疗效较差，客观缓解率（ORR）较低，无进展生存期（PFS）较短。另一项真实世界研究基于医学数据库分析了 424 名肺癌和肝转移患者的数据，其中 149 人接受了贝伐单抗治疗。发现贝伐单抗可使疾病进展风险降低40%，死亡风险降低37%（图1）。我们可以考虑联合免疫疗法和抗血管生成疗法治疗肝转移患者，在贝伐单抗的基础上，在贝伐单抗的基础上，联合PD-L1单克隆抗体和化疗，发挥协同抗肿瘤作用。研究证实，阿特珠单抗联合贝伐单抗和化疗在晚期非鳞状细胞癌患者中，ORR同样高为 5 6.4%。亚组分析显示，肝转移患者的 ORR 为 60.8%，缓解持续时间（DOR）为 10.7 个月，死亡风险降低多达 48%（95% CI：0.33，0.82），59%（95% CI：0.26，0.6 2）.(图2）该模型为肝转移患者提供了更持久的抗肿瘤疗效，并且没有增加新的安全问题。严重不良反应发生率低。这s tudy采用罗氏原创研究药物贝伐单抗，在中国上市十余年，在治疗其不良反应方面积累了丰富的临床经验。

图 1 基线时接受贝伐单抗治疗的肝转移患者的中位和中位 OS

图2 联合贝伐单抗和化疗可进一步改善肝转移患者的OS（上）和PFS（下）

综上所述，对于晚期肝转移患者，肿瘤负荷大，预后差，需要高缓解率的联合治疗，才能快速达到肿瘤缓解。免疫疗法与抗血管生成疗法和化学疗法相结合具有协同作用，可增强免疫系统识别和杀死肿瘤的能力。研究证实，联合方案的肝转移亚组分析也证实了联合方案的有效缓解和持续疗效，应成为肝转移患者的首选方案。

抗血管生成治疗可有效控制脑转移，缓解脑水肿，多种联合治疗方案正在积极探索中。

马俊勋教授：脑转移是肺癌最常见的远处转移之一。研究发现，大约20%-65%的肺癌患者会发生脑转移。脑转移患者的预后极差，平均生存时间仅为一到两个月。因此，能否迅速控制脑转移对肺癌患者的预后至关重要。由于血脑屏障的阻塞，化疗药物难以进入大脑。以往没有有效的全身治疗，局部治疗是脑转移瘤的主要治疗方法。随着近20年来靶向治疗和免疫治疗的应用，脑转移瘤的治疗发生了显着变化。目前，它包括手术治疗、全脑放疗、三维多学科综合治疗，包括靶向放疗和药物治疗，旨在治疗转移灶，改善患者症状和生活质量，最大限度地延长生存时间。近年来，抗血管生成药物与TKI、免疫、免疫治疗、化疗、放疗等常规方案的联合应用，在脑转移患者中开展了多项临床研究，有望带来更有效的治疗效果。治疗方案。

抗血管生成治疗可能在控制脑转移方面发挥重要作用。首先，从作用机制来看，抗血管生成治疗的主要目标是防止恶性肿瘤的新生血管形成，降低肿瘤内的氧含量，延缓肿瘤的生长。抗血管生成药物可以使脑转移瘤中的血管正常化，从而使化学疗法和放射疗法发挥最佳作用。与大多数化疗药物不同，抗血管生成治疗不需要穿过血脑屏障来抑制肿瘤生长。其次，临床前研究也证实了抗血管生成治疗在脑转移患者中的应用价值。通过建立脑转移瘤小鼠模型评估贝伐单抗治疗脑转移瘤的疗效结果表明，贝伐单抗可以穿透脑部。在转移灶中，它产生抗血管生成活性并抑制肿瘤增殖。最后，抗血管生成疗法还可以有效减轻脑水肿症状。研究发现，放射性脑水肿的形成与肿瘤性脑水肿密切相关。贝伐单抗和 VEGF 的组合可以防止 VEGF 与内皮细胞表面受体结合。减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，从而减轻脑水肿。因此，贝伐单抗可能是肺癌脑转移患者的一种很有前景的治疗选择。

抗血管生成治疗控制脑转移的临床疗效验证了其抗脑转移机制。该研究评估了贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗EGFR突变脑转移患者的一线治疗效果，结果表明贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效往往优于奥希替尼一线治疗，且中位 PFS 高达 17.9 个月（图3）。另一项单组 1/2 期临床研究包括 49 名基因突变患者，评估贝伐单抗联合 Océ在6例可评价脑转移患者中，ORR达到100%（图4）。研究显示，在驱动基因阴性的患者中，贝伐单抗联合免疫治疗联合化疗也观察到了脑转移趋势明显延迟。 .

图3 贝伐单抗联合厄洛替尼对比奥希替尼一线治疗脑转移瘤EGFR突变患者的中位PFS

图4 贝伐单抗联合奥希替尼治疗可评价脑转移患者的疗效

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90%的脑转移患者会出现脑水肿，这是晚期肿瘤的危重症。按其病因可分为放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿。临床常用的治疗药物包括类固醇激素、脱水剂和利尿剂，它们的作用非常有限。目前已有多项小样本研究表明，贝伐单抗可迅速缓解放射性脑水肿患者的临床症状。欧洲一项针对贝伐单抗、化疗的多中心研究分析了脑水肿和 TKI 治疗脑水肿的疗效，发现贝伐单抗治疗组瘤周脑水肿体积减少最显着，而其他治疗组的脑水肿加重。许多严重脑水肿的患者在接受贝伐单抗治疗后奇迹般地好转。在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020年版）》中，专家组推荐使用贝伐单抗抗放射性脑水肿，缓解患者症状。

贝伐单抗有效缓解恶性胸腔积液 (MPE) 并提高生存获益

马俊勋教授：合并恶性胸腔积液（MPE）是肺癌最常见的并发症之一，发病率约为16%。远处转移患者的 MPE 发生率高达 20%。一项研究评估了 MPE 对 M1b 期肺癌患者的预后影响，其余病例 M1b 期 MPE 患者约有 5,000 例，总体生存率明显低于没有 MPE 的患者。因此，需要采取相应的治疗措施来改善MPE患者的预后。传统的临床治疗方案是胸膜固定术和导管引流术，但存在诸多局限性，其疗效和安全性也受到很大挑战。一项研究包括 100 名 MPE 患者，75 名患者接受了胸膜固定术，均使用滑石粉作为固定剂。评估术后胸腔积液复发和生存数据，超过三分之一的患者在平均随访 17 天后出现胸腔积液复发。另一项研究比较了胸腔穿刺置管引流缓解MPE患者呼吸困难的疗效，发现置管引流效果同样有限，生存时间短，安全性差。因此，MPE的传统治疗方法疗效十分有限，需要寻找更有效的治疗策略。

MPE的发病机制复杂，与肿瘤血管生成、肿瘤血管通透性增加和肿瘤微环境有关。胸膜微环境中的多种细胞与肿瘤细胞相互作用，共同引起恶性胸腔积液的产生。贝伐单抗是一种精准靶向治疗，可防止与受体结合，抑制血管生成，恢复现有血管系统的抗通透性，从而提高缓解率，持续控制肿瘤生长，减少胸腔积液。在一项针对中国患者的前瞻性、单中心、随机、对照临床研究中，评估贝伐单抗联合腔内顺铂治疗非小细胞 MPE 患者的疗效，发现贝伐单抗静脉给药抗联合化疗可显着提高 MPE 的缓解率，延长 PFS。在腔内给药的最佳剂量方面，一项回顾性临床研究探索了 71 例患者腔内贝伐单抗的最佳剂量，发现与低剂量组和高剂量组相比，中位 PFS 无显着差异和总生存期（OS），但安全性更好。另一项荟萃分析包括 16 项 RCT，评估不同剂量贝伐单抗治疗 MPE 的疗效，其中 15 项单剂量为 5 mg/kg，或者，结果显示每两周使用一次单次联合给药，然后每周一次。目前贝伐单抗联合化疗腔内给药的临床剂量为5mg/kg，每两周一次，可以带来最大的益处。然而，这一结论需要通过面对面的高质量临床研究来证实。除腔内给药外，多项研究评估了静脉给药治疗恶性胸腔积液的疗效。多项回顾性研究和小样本随机对照研究表明，贝伐单抗联合化疗，无论腔内给药还是静脉给药，与单纯化疗相比，均能显着提高MPE的缓解率。

综上所述，贝伐单抗联合化疗为肺癌合并MPE患者带来了新的选择，那么在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020年版）》中，专家组建议，晚期非鳞状非小细胞肺癌合并MPE的患者可在全身治疗的基础上联合或局部应用贝伐单抗或重组人内皮抑素。

总结：抗血管生成疗法、免疫疗法和靶向疗法相结合，使其焕然一新。研究中的肺癌肝转移亚组表现出持久的疗效和安全性。在脑转移患者中，抗血管生成治疗可有效缓解脑水肿，缓解症状，延长生存期。在 MPE 的管理中，贝伐单抗明显比其他常规治疗更有效。原研贝伐单抗已在中国上市11年。它是一种非常经典的抗肿瘤药物，其疗效和安全性已得到广泛证实。随着免疫治疗时代的到来，贝伐单抗将作为重要的合作伙伴加入抗肿瘤新疗法的“战斗”。站在新的“战场”上，我们相信贝伐单抗可以发挥更大的价值作用。