脑转移（BM）影响肿瘤患者生活质量及生存期(组图)

乳腺癌的治疗经历了从肿瘤分期到免疫组化表型再到分子病理诊断的发展过程。目前的乳腺癌治疗基于分子分类。大脑是乳腺癌的常见转移部位。分子分类是否能指导脑转移的治疗仍不清楚。来自澳大利亚彼得麦卡勒姆癌症中心的研究人员回顾了不同分子类型乳腺癌脑转移的治疗方法，文章发表在《The 》上。

脑转移（BM）影响肿瘤患者的生活质量和存活率。美国每年有20万新的脑转移病例，其中乳腺癌占10%到15%。与历史数据相比，乳腺癌BM的发病率呈上升趋势，这可能与全身治疗有效率的提高和MRI的广泛应用有关。根据分子分类，三阴性（TNBC）、HER2阳性和激素受体阳性（HR+）晚期乳腺BM的发生率分别为25-46%、30-55%和10%，中位OS​​为6个月。、20 个月和 10 个月。

预后因素

主要的预后因素是 PS 评分和分子分型。乳腺癌脑转移预后评分()被认为是目前最好的预后工具。年龄对预后也有影响，但影响较小，病变的多少与预后无关。脑转移灶的大小和位置的预后价值仍不清楚。虽然脑转移灶体积较大，放疗控制率下降，但对生存率的影响尚未见报道。由于脑干转移，往往无法手术或放疗时剂量强度降低，是预后较差的转移部位。

分子分型

分子分型不同，脑转移的发生率和预后也不同。它可以分为三个亚型：TNBC、HER2阳性和HR+。

1. TNBC 亚型

TNBC 容易发生脑转移。从早期肿瘤到脑转移的时间短，初诊脑转移的发生率高于其他亚型。化疗耐药的颅外病变进展时常发生脑转移，放疗后脑转移容易复发。TNBC 脑转移瘤的中位 OS 为 6 个月，PS 评分高为 9 个月，PS 评分为差 3 个月。

2. HER2 阳性亚型

HER2阳性亚型易发生脑转移，颅外病变控制或进展可能发生脑转移。后线抗 HER2 治疗对脑转移有效。HER2 阳性脑转移的特点是多发小病灶，常伴有软脑膜转移。PS 评分良好的患者预期寿命更长。

3. HR+ 子类型

它是一种预后较好的亚型。初诊时脑转移发生率低，多发生在多线治疗后。HR+脑转移的预期生存期为15-17个月。

脑转移微转移风险

脑转移瘤的数量和分子表型与隐匿性脑转移瘤的风险之间的关系尚不清楚。一项回顾性研究表明，SRS治疗1年后TBNC、HER2阳性和HR+颅内治疗的失败率分别为79%、36%和47%。失败与原始脑转移、颅外病变和全身治疗数量之间的关系尚未见报道。

脑转移治疗

1. 全脑放疗 (WBRT)

WBRT 是一种局部治疗，对脑组织进行中等强度的放射治疗。对于不适合SRS或手术的多种症状性BM和软膜转移，WBRT是一种重要的姑息治疗，大多数患者可以从治疗中受益。

WBRT 近期的不良反应包括疲劳、头痛、恶心、呕吐、脱发和严重的中耳炎。短期记忆力下降发生在治疗后 2 至 4 个月，尤其是老年患者。对认知功能的长期影响。WBRT保护海马体可避免认知功能受损，海马体放疗剂量降低后该区域脑转移发生率4.5%。由于认知障碍多发生在1年后，建议预期生存期超过1年的患者使用WBRT保护海马体。

2. 立体定向放射治疗 (SRS)

SRS的剂量是正常脑放疗的1～5倍，适用于3cm以下的肿瘤，特殊部位可放大至4cm。

SRS可用于脑几乎所有部位的脑转移，其毒性与肿瘤的位置和放疗剂量有关。急性不良反应少见，短期内可导致脑水肿加重，但颅外症状少见。SRS完成后9～12个月，约20%～25%出现放疗相关坏死，但大部分无症状。症状性放疗相关坏死的发生率 <10%。

3. 手术

现代神经外科技术发展迅速，术后并发症发生率低。回顾性资料显示，91%的患者术后神经系统症状得到缓解。术后并发症包括神经损伤、感染、切口难愈合和麻醉相关毒性。手术可以使占位效应显着、中线偏移、病灶大于3 cm、PS评分高、颅外病灶控制的患者受益。

4. 系统疗法

对脑转移有效的化疗药物包括卡培他滨、铂类、微管抑制剂、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向药物包括TDM-1、免疫检查点抑制剂、卡培他滨联合拉帕替尼等。放疗可能会增加药物敏感性。

证据

1. 放疗和手术治疗新诊断的脑转移

目前，脑转移瘤治疗的证据大多来自90年代，大多数研究没有区分肿瘤类型，许多新的全身治疗尚未出现。纳入研究的患者主要是非小细胞肺癌。乳腺癌占 10% 至 15%，尚未进行分子分型。计划入组370例晚期或局部晚期HER2阳性乳腺癌进行预防性脑照射，最终入组51例。2年内脑转移累积发生率分别为32.4%和21%。两组的认知功能也没有差异。

SRS目前广泛用于多发性脑转移的临床治疗，并被证明是安全的，但尚不清楚哪种亚组患者更适合。

2. 进行性脑转移研究中的手术或放疗

手术或放疗常用于治疗进行性脑转移，但证据不足。脑转移频繁进展者，可再次给予WBRT控制症状，起到姑息作用。当患者脑转移严重影响生活或生活质量，又缺乏其他有效治疗方法时，可再次考虑WBRT，但最后一次WBRT与最后一次WBRT间隔时间超过6个月。第二次WBRT 20-25 Gy，分10次有效且安全。急性毒性与初始WBRT相同，但对认知功能影响的数据非常有限。

对于SRS或手术治疗后脑转移进展，可再次考虑SRS，推迟WBRT时间。WBRT治疗后，其他病灶稳定，局部病灶进展可给予SRS。WBRT或SRS进展后，手术可以起到姑息治疗的作用，但有多少病灶适合手术尚无定论。通常，不建议对多个同时发生的脑转移进行手术。手术需要综合考虑患者的生存情况、可切除的病灶，以及患者能否耐受手术*。

3. 系统治疗研究

420例晚期乳腺癌脑转移患者接受WBRT后，全身治疗可改善HR+和HER2阳性患者的预后，但对TNBC效果有限。在一项针对 1023 名 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的前瞻性研究中，其中 377 名患有脑转移。曲妥珠单抗和化疗的多因素分析可以改善预后，但手术或放疗与预后无关。拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的有效率为20%～67%。抗血管生成药物贝伐单抗对脑转移有一定疗效，贝伐单抗联合化疗的有效率可达63%。

4. 免疫疗法

PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂属于免疫检查点治疗。目前的研究主要针对肺癌和黑色素瘤。乳腺癌BM数据有限，可能对乳腺癌脑转移有效。

治疗建议

1. 不建议对无症状患者进行脑部 MRI 筛查。对于 PS 评分较好的患者，建议在脑转移瘤诊断和治疗后每 3 个月进行一次脑部影像学检查，尤其是那些没有接受 WBRT 的小多发性脑转移瘤患者。

2. 脑部MRI是脑转移瘤，尤其是软脑膜转移瘤的最佳影像学检查方法，可以提供更多的预后信息。然而，增强 CT 足以检测病情并做出临床治疗决策。

3. 皮质醇是缓解颅内压升高相关症状的主要药物。除中线偏斜、严重血管性水肿或脑干受压外，无症状脑转移不需要激素治疗。根据症状滴定激素剂量，剂量越低，副作用越小。

4. 不需要预防性使用抗癫痫药物，可以考虑用于癫痫发作。癫痫症状可以通过去除负责的焦点来缓解。有紧急神经系统症状的患者可优先手术切除。

5. 多学科团队包括放射治疗、神经外科和内部肿瘤学。适用于新的孤立性脑转移和治疗进展的多学科讨论。应反馈治疗结果。

治疗决定

根据有限的临床证据和基于分子分类的乳腺癌脑转移治疗指南，如何治疗乳腺癌脑转移？无论肿瘤类型如何，都有治疗脑转移的指南。ASCO 有针对 HER2+ 乳腺癌脑转移的指南，但没有针对 TNBC 和 HR+ 的指南。

乳腺癌BM虽然没有高水平证据，但基本可以按照以下框架处理（见表1）.

表1 乳腺癌脑转移治疗框架

特征

问题

第一步患者特征

PS分数

预期寿命？手术是最好的选择吗？BM 无症状时是否接受治疗？

症状

并发症

适合手术

抗凝治疗？抗血小板治疗？

第二步疾病特征

分子亚型

也许是自然史？预期寿命？

颅外疾病

存在？不？进步？

系统治疗

什么线治疗？其他治疗？对颅外和颅内病变有效吗？

数字

1，≤4，大于4？

尺寸

你在考虑手术吗？SRS 合适吗？

地点

手术可能性？

水肿程度

是轻度、中度还是需要治疗？

第一次访问或进展

以前的治疗？

治疗实例

1. 较差的 PS 分数（KPS

KPS

2. PS 分数不错

(1）TNBC，得分0～2分

预后较差，预计生存时间3.4～7.7个月，推荐WBRT。对于有症状的大病灶，可以考虑手术切除。SRS可用于控制颅外疾病。不建议单独将 SRS 与 WBRT 结合使用，因为其他部分失败的概率很高。不建议全身治疗代替放疗或手术。

(2）HER2阳性，评分2.5～4分

预计生存期为15.1～25.3个月。少数脑转移灶可避免早期 WBRT，但尚不清楚有多少脑转移灶适合 WBRT。SRS或手术可用于复发或新的脑转移。WBRT适用于软脑膜转移和多发小病例。对于HER2乳腺癌，抗HER2治疗后脑转移进展缓慢。对于无症状的小脑转移，可考虑观察。新诊断患者选择放疗、手术或全身治疗是未来研究的重要方向。对于WBRT后出现脑转移进展的患者，全身治疗可能有效，在WBRT前可考虑全身治疗。

(3）HE+乳腺癌，评分0～2分

预计生存期为7.7至25.3个月。这类患者脑转移的资料最少，当颅外病变得到控制或进展缓慢时，可以推迟WBRT。对于超过 4 个脑转移的患者，可以接受 WBRT。

综上所述

尽管关于乳腺癌脑转移治疗的数据有限，但体力评分和分子分类是影响治疗选择的最重要因素。多学科合作和治疗程序的合理化对特殊患者有帮助。应针对不同分子分型的乳腺癌脑转移开展前瞻性临床研究，为脑转移患者建立合理的治疗方案和治疗顺序，以延长生存期。

*译者注：目前临床上一般不考虑对放疗进展后的脑转移进行手术治疗，除非是症状严重的责任病灶。

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