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刘晓丽
作为一种全新的靶向治疗策略,靶向VEGF的抗血管生成药物以肿瘤血管微环境为切入点。一方面可以切断肿瘤细胞的营养来源,抑制肿瘤生长;另一方面,它可以矫正肿瘤。血管的异常结构和功能增加了抗癌药物的渗透性,提高了抗癌效果。
图1 肿瘤细胞血管生成(A)、正常组织血管(B)、癌组织血管(C)
抗血管生成药物主要分为两类:一类是大分子单克隆抗体,如贝伐单抗;另一种是小分子酪氨酸酶抑制剂,如阿帕替尼、安罗替尼、呋塞米奎替尼等。
表1 抗血管生成靶向药物
尽管阿瓦斯汀吸纳5000亿黄金,但高价仍限制接入率
贝伐单抗()是世界上第一个抗血管生成的单克隆抗体药物。通过与VEGF结合,抑制血管内皮细胞的增殖和活化,发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。它已广泛用于大肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种癌症的治疗。推出15年来,全球销售额已达到约5000亿元人民币(770亿美元),已成为欧美市场的基本抗肿瘤治疗药物。
图2 贝伐单抗全球销售额
2010年,阿瓦斯汀在中国上市。自上市以来,其销售额一直保持稳定增长。2017年底,阿瓦斯汀价格大幅下调,纳入医保。但该药的高单价明显限制了该药的获取率,适宜人群使用率不足20%。
图 3 贝伐珠单抗 PDB 在中国的销售情况
阿瓦斯汀国产生物类似药将加速上市
贝伐单抗的专利将于2019年到期,其生物类似药的研发工作如火如荼。其中,齐鲁药业和信达生物进展最快。2018年10月,齐鲁药业被纳入第33批药品注册申请优先审评程序,首个贝伐单抗生物类似药将加速上市。此外,信达生物、嘉禾生物、恒瑞医药、正大天晴TQ-等正在积极开展III期临床试验。
表2 贝伐单抗生物类似药国内研发进展
分子替尼,适应症仍需扩大
肿瘤血管生成是实体瘤发生和转移的关键步骤。等小分子抗血管生成药物抑制细胞内VEGF信号通路,抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长。
阿帕替尼是全球首个被证实对晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂,可显着提高患者依从性。阿帕替尼上市三年,销量翻番。此外,2017年被纳入医保,2018年仍将保持强劲的增速。预计2020年阿帕替尼市场销售额将超过30亿元。
图4 阿帕替尼PDB样品药品销售
安罗替尼是中国首个获批的三线治疗药物,也是全球唯一获批的药物。2018年版CSCO原发性肺癌诊治指南中。临床试验结果显示,与安慰剂组患者相比,安罗替尼组的PFS可显着延长3.8个月,OS可显着延长2.4个月。由于被列入2018年医保报销目录,未来其市场渗透率将进一步提升,预计最高销售额将达到30亿元。
呋喹替尼是名副其实的国产药。与安慰剂组相比,呋喹替尼组结直肠癌患者的生存时间可显着延长2.7个月,肝毒性与同类药物相近最低。
在肯定三类替尼药物的同时,还需要提出更高的要求:三类药物目前获批的适应症均为单一,其余多种癌症类型的适应症急需扩大,相关临床试验也亟待扩大。各厂家都在紧锣密鼓地进行中。中间。
表3 国内抗血管生成TKI靶向药物适应症的临床进展
结束语
虽然抗血管生成药物仍以细胞内信号通路为靶点,但与EGFR等靶向药物有所不同。它们不仅针对肿瘤细胞本身,还针对肿瘤细胞所依赖的微环境。随着进口抗血管生成单克隆抗体专利的到期,未来国产生物类似药的推出将惠及更多的癌症患者:联合其他抗癌药物,最大限度地减少肿瘤细胞的增殖和转移,实现全面抗癌!
资料来源:公开资料、PDB、、、沉万宏源等。
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