ret突变靶向药物，RET融合靶向药

　　在非小细胞肺癌中，RET融合仅占驱动基因改变的1%-2%，RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET和KIF5B-RET四种。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种小分子多靶点TKI，可靶向MET、VEGFR2、RET、ROS1、AXL、KIT等多个基因，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。

　　2017年12月，美国国家医学图书馆国立卫生研究院发布了一项Ⅱ期临床研究，在RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）中评价卡博替尼的临床疗效（NCT01639508）。

　　该试验共纳入26例RET融合肺腺癌患者，每天口服60mg卡博替尼，直至疾病进展或不可接受的毒性；25例患者可评估反应；所有入组患者为腺癌；中位年龄59岁；65%不吸烟，31%偶尔吸烟；50%接受过至少一次化疗；均未使用过RET抑制剂；38%有脑转移；KIF5B-RET类型占62%。

　　临床数据

　　25位患者可供评估，客观有效率（ORR）28%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，中位缓解持续时间（DOR）7个月，中位总生存期（OS）9.9个月。

　　12名患者使用卡博替尼超过半年，其中4名超过一年，有效时间最长的一名已经超过3年。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后，4名MRI影像显示有缩小。

　　不良反应

　　最常见的药物相关不良反应为转氨酶升高、甲状腺功能减退、腹泻、手足综合症和皮肤色素减退等。

　　最常出现的3级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4例，15%)，丙氨酸氨基转移酶升高(2例，8%)，天冬氨酸转移酶升高(2例，8%)，血小板减少(2例，8%)，低磷血症(2例，8%)。

　　试验期间未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例(62%)患者死亡。没有发现4级和5级不良反应。

　　19例（73%）患者需要减量，其中17例减量至40mg每天一次，2例患者减量至20mg每天一次。2例患者因不良反应停药（1例因为腹膜后出血，另1例因为血小板减少）。

　　小结

　　该试验表明，卡博替尼对于RET融合肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究，以改进治疗方法，从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。

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