kras g12d突变 靶向药，kras g12a突变 靶向药

KRAS G12C突变发生在13%的非小细胞肺癌（NSCLCs）和1-3%的结直肠癌和其他癌症中，传统疗法对这类型患者效果有限，患者急需更有效的治疗药物。近日，欧盟委员会已授予索托拉西布(sotorasib)有条件的上市授权，用于治疗肿瘤带有KRAS G12C突变且在之前至少一线系统治疗后出现进展的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

　　监管决定是基于2期CodeBreaK 100试验(NCT03600833)的数据。共有126名局部晚期或转移性、KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者被纳入CodeBreaK 100.患者需要在之前的标准疗法中经历疾病进展。参与者接受口服索托拉西布，剂量为960毫克，每天一次，直到疾病进展。患者在第48周之前每6周接受一次放射线扫描，此后每12周接受一次扫描。试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准由独立的中央审查评估的ORR.重要的次要终点包括DOR、DCR、TTR、PFS、OS和安全性。

　　研究参与者的中位年龄为63.5岁(范围为37-80岁)，30.2%的人ECOG表现为0，92.9%的人目前或以前是吸烟者。42%的患者之前接受过1种治疗;34.9%和22.2%的患者分别接受过2或3种治疗。此外，89.7%的患者以前接受过以铂金为基础的化疗，91.3%的患者以前接受过PD-1/PD-L1抑制剂，81.0%的患者接受过这两种方法。该试验的探索性分析结果表明，肿瘤突变负荷(TMB)不是治疗反应的预测因素。数据显示，在那些TMB高的疾病(定义为≥10个突变/mb)中，索托拉西布布的ORR为40.0%，而TMB低的疾病(定义为<10个突变/mb)的ORR为42.0%。

　　该试验显示，当该药物以每天一次960毫克的剂量给药时，它引起的客观反应率(ORR)为37.1%(95%CI,28. 6%-46.2%)，中位反应时间(DOR)为11.1个月(95%CI,6.9-无法评估[NE])。在15.3个月的中位随访中，索托拉西布的中位无进展生存期(PFS)为6.8个月(95%CI,5.1-8.2)，中位总生存期(OS)为12.5个月(95%CI,10.0-NE)。

　　其他发现显示，TP53野生型或突变型疾病患者使用该药的ORR分别为40%和39%。STK11野生型或突变型疾病患者的ORRs分别为39%和40%。最后，那些患有KEAP1野生型疾病的人报告使用索托拉西布的ORR为44%，而那些患有KEAP1突变型疾病的人的ORR为20%。

　　此外，在STK11突变、KEAP1野生型疾病的患者中(n = 22)，该药剂诱导的ORR为50%，中位PFS为11.0个月，中位OS为15.3个月。在STK11突变、KEAP1突变的患者中，索托拉西布的ORR为23%，中位PFS为2.6个月，中位OS为4.8个月。对于那些STK11野生型和KEAP1突变的疾病，ORR为14%，中位PFS为5.5个月，中位OS为7.5个月。在STK11野生型和KEAP1野生型疾病患者中，ORR为42%，中位PFS为6.8个月，中位OS为NE.

　　关于安全性，索托拉西布最常见的毒性报告包括腹泻(34%)、恶心(25%)和疲劳(21%)。最常见的3级或以上的不良反应是丙氨酸氨基转移酶增加(5%)，天门冬氨酸氨基转移酶增加(4%)和腹泻(4%)。

　　索托拉西布是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS.索托拉西布选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。此前，在2021年5月，索托拉西布作为肿瘤携带KRAS G12C突变且之前至少接受过一次系统性治疗的非小细胞肺癌成年患者的首个靶向治疗方法获得FDA批准。

　　索托拉西布是第一个也是唯一一个经证实有效的KRAS G12C突变非小细胞肺癌靶向疗法，它的批准有有希望改变患有这种众所周知难以治疗的癌症患者的治疗结果。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)治疗非小细胞肺癌可延缓疾病的进展？

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