肺腾精彩的线上答疑（二）：HER2变异的免疫治疗

2019年4月28日，飞腾特邀中国医学科学院肿瘤医院内科杨光健医生，为您带来精彩的在线问答。为了让大家更好的聆听和理解本次问答的内容，飞腾将内容整理如下，希望所有患者都能从中吸取教训。

中国医学科学院肿瘤医院国家肿瘤中心/内科

01.患者“A*”问：

和我们的HER2变体一样，是先用免疫疗法还是先测试现有的几种靶向药物，还是应该单独使用免疫疗法还是联合使用。

答：这个问题没有最终定论。我将问题中的突变理解为 HER2 插入突变。如前所述，免疫疗法对 HER2 插入突变的疗效尚未确定。2018年美国ASCO回顾性报告提示免疫检查点抑制剂对HER2 No. 20突变肺癌疗效较差，疗效低于经典突变和EGFR外显子20突变，但这是一个小样本研究。

如果化疗和靶向治疗后病情进展，没有可行的治疗方案，可以尝试免疫治疗。

但需要强调的是，任何药物的应用都有一个黄金时刻，免疫治疗也不例外。必须在患者身体条件允许的情况下使用。至于是单一药物还是其他药物的联合用药，这与患者的具体病情和治疗需求有关。单药免疫治疗或联合免疫治疗对HER2 20插入突变肺癌有很好的疗效。没有研究数据支持，值得讨论。

我院目前正在开展单药免疫疗法治疗HER2插入突变肺癌的临床试验。如果检测发现单药免疫治疗对HER2外显子20插入突变有显着抑制作用，后续将扩大入组人群，期待早日看到。到测试结果。

02.患者“张丽*”问：

CT 提示肺部炎症（无发热和典型症状）。在这种情况下，免疫治疗会增加间质性肺炎的概率吗？

答：首先，患者需要确定肺部炎症的原因，是感染引起的，是原基础肺部疾病，还是相关药物引起的。没有发烧和其他肺炎症状并不意味着没有感染。在这种情况下，建议进行血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染指标检测，以确定感染是否与细菌、真菌等病原菌合并。如果感染明确，应尽快进行抗感染治疗。

如果确定肺炎不是由感染引起，而是由其他因素引起，如间质性肺炎，这种情况下不建议进行免疫治疗。如果患者的基本肺功能比较差，在既往有间质性肺疾病的情况下，使用免疫疗法会增加间质性肺炎的概率。至于以后能不能用，需要看肺部炎症的控制情况和结局决定。

03. 患者“刘在*”问：

我是一名 4 期肺腺癌患者。我已经服用 10 个月了。我想知道 是否具有耐药性，以后还有哪些其他治疗方案可供选择？

答：目前，尚未上市，也未在中国开始临床试验。患者已经服用了十个月的，说明初期效果较好。

博齐替尼耐药后，需根据患者具体转移情况分析耐药原因。例如，如果患者的肝转移明显进展，则患者身体状况良好，有穿刺意向，对于快速进展的肝脏转移，可以对肿瘤组织进行穿刺。生成基因测序，判断是否存在插入突变以外的其他通路变化，如MET基因扩增、HER2基因扩增等。

如果患者不能耐受，可以考虑无创血液NGS基因检测。

对博济替尼耐药的随访建议转为正常化疗或参加相关临床试验。博昔替尼耐药的治疗尚无标准。

希望患者在身体状况允许的情况下，积极寻找耐药原因，选择后续合适的治疗方案。我们也希望博济替尼的II期临床试验能尽快在国内启动，研究博济替尼的耐药机制，推动新药的研发。

04. 患者“张**”问：

安络、阿帕替尼等抗血管生成药物是否可逆？如果第一次效果不错，以后可以再试吗？另外，长期服用抗血管生成药物会不会对血管造成严重损害？

答：目前常用的抗血管生成药物有安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗3种。前两种是口服药物，贝伐单抗是静脉滴注。

如果患者第一次使用效果较好，以后可以继续使用，因为目前安罗替尼和阿帕替尼都是抗肿瘤血管生成药物，肿瘤血管生成总是存在的。

在肿瘤对抗血管生成治疗的耐药性方面，目前尚无相关机制的临床报道，因此患者可以耐受安罗替尼和阿帕替尼的副作用，且肿瘤在抗血管生成药物的控制下保持相对稳定。罗替尼和阿帕替尼被认为可以在后期重复使用。

此外，任何药物的使用都有一定的毒性，抗血管生成药物也会对血管造成严重损害。其常见副作用包括高血压和手足反应综合征；严重者可导致血栓形成（肺栓塞）、出血等。

因此，在认识到安罗替尼、阿帕替尼等抗血管生成药物的疗效的同时，也要预见到此类药物的治疗风险。任何抗肿瘤治疗都有风险，需要医生评估。应在与患者及家属沟通后使用。患者不应随意混合。

05.患者“*Li”问：

请问杨医生，服用破子后，与抗血管生成药物合用，逆转耐药的最佳时间是多久？联合用药的最佳时间是什么时候？是否可以在不显着降低图像缩小或敏感肿瘤标志物的情况下使用抗血管药物？家人服药后，肺部明显缩小，但有的头缩小了，有的则增大。请问抗血管药物要不要合用。

答：目前还没有关于耐药机制的研究。临床上，HER2基因第20外显子插入突变的肺癌患者在接受治疗后未发现HER2基因的继发耐药基因。在其他旁路通道中未检测到其他信号，因此目前对 的耐药机制尚不清楚。

博齐替尼耐药后，如果患者想继续服用博齐替尼，为了疾病控制，可以考虑联合使用抗血管生成药物，即“A+T”治疗方案。

但至于提到的“逆转阻力”，目前尚无定论。患者家属提到的A+T组合没有最佳时机，因为无法证明博齐替尼耐药后抗血管药物的组合一定有效。这个程序只能是一种试用方法。

博齐替尼可以进入大脑，但其进入大脑的能力较弱。如果患者颅外控制较好，当肿瘤耐药时，很可能发生脑转移甚至脑膜转移。

此时加入抗血管药物可使肿瘤瘤形成的紊乱血管正常化，同时可增强协同抗肿瘤作用。尤其是脑转移合并脑水肿时，输注贝伐珠单抗可显着缓解脑水肿。因此，如果患者头部控制不好，应尽早进行颅内介入治疗。

06. 患者“崔*”问：

老师能否对第六次转化后的主要肺部病灶进行放疗，以减轻肿瘤负担，延缓耐药性（目前还在肺部转移，没有其他远端）？

答：该患者肺内转移，属于Ⅳ期非小细胞肺癌。对于该患者，放射治疗目前是一种姑息治疗，并不能改善预后和生存率。它不是全身治疗。

化疗6个周期后，仅对肺部病变进行放疗不会延迟耐药。因为不清楚患者是只有一处肺转移还是多处肺转移，如果患者有多处肺转移，此时放疗是没有意义的，甚至可能引起放射性肺炎。

IV期非小细胞肺癌的常规治疗。一线化疗6个周期后，如果肿瘤控制良好，一般会改为维持化疗，而不是联合放疗，除非患者目前患有严重阻塞性肺炎或合并有腔静脉综合征时才使用是减轻肿瘤负担所必需的。

07. 患者“Jing*”问：

HER2 可以服用达克替尼吗？它的效率如何？

答：达克替尼作为EGFR的第二代不可逆抑制剂，对HER2基因外显子20插入突变的效果不是很明显。相关研究表明，26例HER2突变患者中仅有3例部分缓解，客观缓解率仅为11.5%，PFS仅3个月。从其疗效来看，HER2基因外显子20插入肺癌治疗效果较低。

08. 患者“孙莉*”问：

HER2 与吡咯替尼的无进展生存期有多长？

答：前面的解释中提到，单药治疗HER2基因外显子20突变肺癌患者的临床试验表明，其客观有效率为53.3%，中位数PFS是6.4个月，但在实际应用中，这种药物的有效时间比临床试验略短。

09.患者提问：

请问杨老师，服用波济替尼出现血尿怎么办？

答： 的副作用比较大。在临床实践中观察到的最常见的不良反应是皮肤毒性反应，例如皮疹、口腔粘膜炎和腹泻。患者有血尿。不知道是不是同时服用和其他一些药物，因为单药使用出现血尿的概率比较小。

针对患者的情况，建议暂停博济替尼治疗，到肾内科进行专门检查，包括血常规、尿常规+尿沉渣、尿相差等，确定血尿是否来自肾小球或肾小管。如果患者曾使用免疫抑制剂等其他药物造成肾脏损害，也可能出现血尿。

这种鉴别诊断比较复杂，希望患者在发现血尿初期症状后，尽快找专科医生诊治。

10.患者“jo*”+“bias*”提问：

TDM1 有效吗？你能试一下吗？三个疗程的TDM1治疗后，如果耐药了可以和安罗替尼联合使用吗？

答：目前TDM1尚未在内地上市，使用前应考虑药物的可及性。TDM1对HER2外显子20插入突变的肺癌有效。

2018年，一项II期试验宣布，单药TDM1治疗HER2突变肺癌的有效率约为44%，中位PFS为5个月，插入突变和点突变患者均得到缓解和耐受性比较高，一般是1-2度的轻微副作用，其中一位PFS患者可持续长达11个月。

因此，TDM1可作为HER2外显子20插入突变肺癌患者的治疗选择策略。TDM1能否在三个疗程耐药后与安罗替尼联合使用，取决于患者的身体状况以及各项检查指标是否符合安罗替尼的应用指征。如果患者有禁忌症，则不能使用；目前尚不清楚在TDM1耐药后添加抗血管生成药物是否对患者病情有所帮助。建议患者咨询医生是否加用安罗替尼。

11. 患者“刘仔*”问：

国家癌症中心有稀有突变数据库吗？如果是这样，您对治疗有 20 个插入突变的患者有什么建议？

答：国家癌症中心已经积累了一些肺癌罕见基因突变的数据。

目前，我院相关医学专家已对EGFR和HER2外显子20插入突变患者进行了治疗，已治疗了来自全国各地的数百名不同患者。他们也有一定的治疗经验。

对于 HER2 基因外显子 20 插入突变，目前没有标准的治疗方法。在目前上市的靶向药物无效且临床上没有博齐替尼的情况下，首选传统的含铂化疗或联合抗血管生成治疗。

但化疗耐药的有效时间相对较短。这些人在抵抗后应该去哪里，没有比较研究。

今年5月在美国举行的ASCO大会上，我院相关团队将报告中国肺癌插入突变的真实世界治疗研究报告。同时，也希望有更多针对罕见基因突变的国际新药能够在中国进行试验。

下面就HER2基因第20外显子插入突变非小细胞肺癌的现状、诊治困境和挑战进行简要分析。希望广大患者多多关注“龙腾助手”，为广大肺癌患者努力。一个实用的医患交流平台。

也希望更多HER2基因第20外显子插入突变的肺癌患者来我院参与上述两项试验：免疫治疗和联合抗血管治疗。

感谢杨光健医生对飞腾的精彩讲解和认可，希望所有患者都能通过飞腾的活动有所收获。

飞腾也将更加努力，为广大患者及其家属打造一个更好的交流平台，通过收集更多患者的声音和诉求，让政府和药企听到患者的诉求，关注我们。这将加快国外新药、新药临床进入中国，帮助更多患者。

所以，如果你有HER2 20插入突变，请加入飞腾微信搜索“飞腾助手”报名！