西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗敏感、循环肿瘤DNA

晚期转移性结直肠癌（mCRC）的治疗是临床医生关注的焦点。抗表皮生长因子受体（anti-EGFR）单克隆抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）联合化疗是RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗选择。然而，mCRC患者的后线治疗仍然是一个难题。对于二线治疗失败的晚期结直肠癌患者，有效的治疗选择非常有限。

根据一项小型回顾性研究，对于先前接受过含西妥昔单抗治疗方案的 KRAS 野生型 mCRC 患者，重新应用基于西妥昔单抗的治疗方案可能有效。那么对于西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗最初敏感后来耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再应用会产生积极的效果吗？

11月21日发表在《JAMA》上的一项研究前瞻性评价了西妥昔单抗联合伊立替康对这些患者三线治疗的效果。结果显示，在本次II期单臂临床试验中，21%的RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者再次接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗时，有21%的患者出现阳性结果，只有RAS和BRAF野生型循环肿瘤患者DNA患者将受益。该结果为进一步评价抗表皮生长因子受体的临床有效性奠定了基础。

研究方法

该试验是一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂 2 期试验，在 2015 年 1 月 7 日至 2017 年 6 月 19 日期间招募了 28 名 RAS 和 BRAF 野生型 mCRC 患者。收集了循环肿瘤 DNA ()通过在基线进行液体活检进行分析。

在接受伊立替康联合西妥昔单抗一线治疗前，至少部分缓解，一线治疗后无进展生存期至少为6个月，并在最后一次西妥昔单抗给药后4周内出现进展；奥沙利铂和贝伐单抗二线治疗；一线治疗结束与三线治疗开始之间的间隔至少为4个月。

入组患者每两周接受一次西妥昔单抗（500 mg/m2）联合伊立替康（180 mg/m2））治疗。根据实体瘤疗效评价标准（1.@ >1) 确定总体反应率。次要终点包括无进展生存期和总生存期，以及 RAS 突变状态。

研究成果

共有 28 名患者参加了该研究（9 名女性和 19 名男性；中位年龄为 69 岁 [范围 45-79 岁]）。部分缓解6例（确诊4例），总体缓解率为21%（95% CI，10%-40%）；9例患者病情稳定，疾病控制率为54%（95% CI，36%-70）%）。该研究达到了主要终点，因为响应率的 95% CI 下限大于 5%。

疾病控制的中位持续时间为 9.9 周（95%CI，8.1-23.1 周）（图 2B）。中位 PFS 为 3. 4 个月（95% CI，1.@>9-3. 8 个月），中位 OS 为 9. 8 个月（95% CI，< @5.2-13.10 个月）

在 25 名可评估的患者中，12 名患者 (48%) 在再挑战基线收集中发现了 RAS 突变。在已确认达到部分缓解的患者中，未发现 RAS 突变。

野生型RAS患者的无进展生存期明显长于RAS突变患者（中位无进展生存期4.0 vs 1.@>9个月；风险比0.44；95% CI，0.18-0.98；P=0.01.1@>。

分析结论

本研究首次证实伊立替康和西妥昔单抗一线治疗耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者后，再次应用西妥昔单抗和伊立替康三线可能有效。正在评估的 RAS 突变状态可能有助于选择合适的患者。

概括

抗EGFR再挑战（re-）策略具有足够的生物学合理性。一线西妥昔单抗联合化疗方案主要减少肿瘤消退的是西妥昔单抗敏感克隆，而西妥昔单抗耐药克隆的增殖导致疾病进展，而二线化疗可以杀死优势西妥昔单抗西妥昔单抗耐药克隆，随后的疾病进展是西妥昔单抗敏感克隆和耐药克隆的共同增殖，然后在三线及以上方案中使用化疗加西妥昔单抗可以再次实现肿瘤消退。

一项小型研究证实，在对RAS/BRAF野生型mCRC患者进行一线西妥昔单抗+/方案和二线贝伐单抗+//方案后，部分患者采用西妥昔单抗+伊立替康作为三线治疗可能有效。肿瘤液体活检技术的发展有助于筛选合适的患者，实现癌症的个性化治疗。这无疑是一个可以为患者“量身定制”的治疗方案。

参考：

for With RAS and BRAF Wild-Type With to -line and ：A 2 -Arm .JAMA. 21, 2018. doi:10.1001/.2018.5080