贝伐珠生物类似药临床研究设计要点考虑关于贝伐珠单抗注射液原研

贝伐珠单抗注射液()由瑞士罗氏公司研制，商品名为安伐汀()。2004年2月首次获美国FDA批准上市，2010年2月获准进口中国。贝伐珠单抗注射液原产品专利即将到期，国内外多家药企纷纷加入。其生物类似药的研发过程。为更好地推动该品种生物类似药的研发，我们根据国家食品药品监督管理总局发布的《生物类似药开发与评价技术指南（试行）》，结合本品种的特点，制定了贝伐珠单抗生物制剂。物种。

本次生物类似药品种重点综述是首次基于单一品种制定。希望广泛听取申请人、研究人员等各有关方面的意见和建议。后续我中心还将组织会议讨论，形成专家共识转化为技术标准进行审查。

竭诚欢迎各界提出宝贵意见和建议。

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附件1：贝伐单抗生物仿制药临床研究设计的关键考虑因素

贝伐单抗注射液生物类似药临床研究设计与审评的思考

一、前言

贝伐珠单抗注射液()由瑞士罗氏公司研制，商品名为安伐汀()。利用哺乳动物细胞表达的抗人血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体制剂，通过阻断VEGF与其内皮细胞受体的结合，使VEGF失去生物活性，从而减少肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。它于2004年2月首次被美国FDA批准与5-氟尿嘧啶化疗联合用于治疗转移性结直肠癌患者。它是世界上第一个获批的靶向 VEGF 的药物。之后，又获批用于非小细胞肺癌、肾癌、胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌等适应症。在国内，贝伐珠单抗注射液于2010年2月获批进口注册，

贝伐珠单抗注射液原产品专利即将到期（2019年欧洲专利，2017年美国专利）[2]，国内外多家药企加入了其生物类似药的研发进程。为更好地推动生物类似药的研发，我们根据国家食品药品监督管理总局发布的《生物类似药研发与评价技术指南（试行）》，结合品种特点，制定了贝伐单抗生物类似药。公司的临床研究策略和评价要点，有望为贝伐单抗生物类似药的开发者提供参考。

二、贝伐单抗生物类似药的临床研究策略

生物类似药研发的总体思路是基于对比试验研究，证明其与参比药的相似性，支持其安全性、有效性和质量控制。药学、非临床和临床比较测试按渐进和渐进的顺序分阶段进行。根据之前的对比测试结果设计后续对比测试的内容。

根据药理与药理毒理初步对比结果，贝伐珠单抗生物类似药的临床研发可能有以下两种情况：

1、药学和药理毒理试验证明供试药与参比药相似，按照生物类似物的路径进行药代动力学对比试验和临床安全性和有效性对比试验。鉴于国内外批准贝伐单抗适应症的差异，临床安全性和有效性对比试验中可能出现以下四种选择：

①选择国内批准的适应症作为研究人群，与原研药进行头对头等效性研究。他们中的大多数选择非鳞状细胞非小细胞肺癌 (ORR) 作为替代终点。

②选择国内批准的适应症作为研究人群，但不进行与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症的现行标准疗法之一作为对照，主要终点是临床终点而不是替代终点，例如无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

③临床研究在国外已获批但国内尚未获批适应症的人群中进行，如肾癌、卵巢癌等，也受所选适应症的现行标准治疗之一控制，且原发终点是临床终点。非替代终点指标，如 PFS、OS 等。

④选择有国内外未批准适应症的个体进行临床研究，如视网膜黄斑变性（AMD）。

针对以上四种情况，①是目前研发企业选择的最常见的路径。按照此路径完成单个适应症的研究，可以获得外推其他适应症的批准（具体方案设计点在后面详述）。根据②③④的研发策略，由于与原产品缺乏“头对头”的比较，无法完全证明相似性。因此，如果有研发路径，则应按照新药路径开发此类产品。

2、药学和药理毒理试验未能证明受试药与参比药相似，按照新药开发路径开发。

按照新药路径开发的产品应进行全面、系统的临床试验，以体现其与现有疗法相比的临床优势。明显的临床优势是指解决了未满足的临床需求（如对贝伐单抗治疗失败的患者有效），或疗效较好，或疗效虽无明显改善，但安全性明显提高。

三、贝伐单抗临床研究设计要点

临床对比研究通常从药代动力学和/或药效学对比试验研究开始，然后根据相似性评价结果考虑后续的临床有效性对比试验。研究设计应以证明候选药物与原研药物的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。在有合理科学依据的前提下，尽量简化研究，降低成本。由于缺乏合适的药效终点，目前国内外贝伐单抗生物类似药的临床研发多为药代动力学对比研究和临床安全性和有效性对比研究。

1、药代动力学对比研究（PK对比研究）

实验设计：参考一般生物等效性研究设计，结合具有更长半衰期（18-20天）、免疫原性等特点的贝伐单抗生物仿制药。本品不适合交叉设计以评价其生物学等。为了有效性，推荐随机、双盲、两组、平行对照试验设计。罗氏生产的贝伐单抗有欧美来源。在中国上市的贝伐单抗是源自欧洲的产品。因此，应选择欧洲来源的​​产品作为参考药物。

单剂量PK比较研究容易比较组间差异，因此推荐进行单剂量PK比较研究。

多剂量PK对比研究不如单剂量PK对比研究敏感，但可以间接反映贝伐单抗的剂量依赖性和时间依赖性免疫原性，以及酶介导、靶介导和FcRn的免疫原性介导相关药物的清除。建议在完成单剂量PK比较研究以确定相似性后，在临床有效性比较研究中，应同时调查多剂量PK特征。免疫原性的评价应贯穿整个临床比较研究。

研究人群：健康志愿者是理想的同质试验人群，可以更好地反映候选药物与原药的PK差异。由于研究的主要目的是调查相似性，不考虑性别差异，通常选择健康男性志愿者，而不是男性和女性受试者。肿瘤患者由于自身基础疾病的影响，不利于PK差异的比较和评价，因此不建议选择肿瘤患者进行研究。

剂量和给药途径：该研究的目的是确认PK的相似性，因此不需要临床推荐的剂量。原药贝伐单抗的药代动力学在1mg/kg~10mg/kg范围内，其药代动力学呈线性[3]，因此可以选择该范围内的剂量。如果选择健康受试者，从保护受试者的角度出发，在检测方法的最低定量限度允许的情况下，应尽可能选择最低剂量。同时，较低的剂量更容易比较候选药物和参考药物之间的差异。因此，单剂量PK对比研究的推荐剂量为1mg/kg，其他剂量如3mg/kg或5mg/kg也是可以接受的。给药途径为静脉给药，与原药一致。静脉给药时应注意控制输液速度，尽量使给药结束时间一致，以利于相似性评价。

终点指标和临界值：PK比较研究的主要终点指标的选择是等效性评价的关键。根据口服固体剂型的相关指南[3]，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要参数。然而，在生物类似药的生物等效性评价中，是否选择AUC0-t或AUC0-∞作为终点仍存在争议。FDA 在其生物仿制药指南中倾向于选择 AUC0-∞ 作为静脉给药的主要研究终点 [6]。我们认为 AUC0-t 是根据实际测量值计算得出的。考虑到生物仿制药的药代动力学特征以及实际研究过程中采血点设计的相关性，推荐将AUC0-t作为主要研究终点指标。AUC0-∞ 和 Cmax 用作比较分析的次要研究终点。根据常规建议，等效阈值设置为 80%-125%。

样本量：样本量根据设定的等价阈值（80%-125%）、置信区间（90%以上）、功效（通常大于80%）等参数计算，应结合原研药前期资料 对于药代动力学参数的变化，建议研发企业根据自身情况和开发目标适当扩大样本量，防止后续研究分析中样本量不足。

2、效度对比研究

试验设计：临床疗效比较试验研究应以原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照设计。推荐等效设计，不推荐非劣效设计。

研究人群：应根据参考药物的临床试验数据和批准的适应症，选择最能反映贝伐单抗临床疗效的人群。贝伐珠单抗目前在中国获批的适应症为“联合5-氟尿嘧啶类化疗方案，用于治疗转移性结直肠癌；联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非肿瘤患者的一线治疗”。 -鳞状细胞非小细胞肺癌”[1]。贝伐珠单抗联合含铂化疗在非小细胞肺癌中开展了多项大规模随机对照研究，可以获得相对较多的参考疗效数据，包括在中国注册的卡铂联合紫杉醇临床试验[4]。因此，建议选择转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者作为研究人群，这也是目前国外研究产品采用的研究人群。

虽然中国也已经批准了结直肠癌适应症，但支持在中国注册的临床试验使用贝伐单抗联合改良的IFL（伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸）化疗方案，目前转移性结直肠癌的推荐治疗方案已经改为/与西妥昔单抗联合（推荐用于具有 Ras 基因的野生型患者）或//与贝伐单抗联合。不同联合方案中贝伐单抗的剂量也不同。因此，新方案下可参考的中国人群疗效数据有限。而且，贝伐单抗在结直肠的有效率相对较低，不易比较差异。因此，结直肠癌不是生物类似药评价的敏感群体。

例如，考虑选择结直肠癌作为目标研究人群。然后需要充分支持和确定联合化疗方案的选择、研究终点和等效阈值。建议及时与管理部门沟通，达成共识方案。

剂量方案/剂量：可以通过选择参考药物剂量范围内的剂量来进行剂量选择。不同适应症的不同组合，原产品的推荐用量不同。我国批准的结直肠癌剂量为5mg/kg，每2周一次，15mg/kg，每3周一次。如果选择作为研究人群，推荐剂量为15mg/kg，q3w，应尽可能与国内批准使用的原药一致。

如果选择CRC，剂量为5mg/kg，每2周一次，低于目前的剂量。因此，如果CRC适应症的临床对比研究证实了两者的相似性，是否可以支持外推直到没有共识，还需要进一步讨论。

研究终点：ORR 目前被普遍接受为主要终点。国内外贝伐珠单抗生物类似药治疗肺癌的III期临床试验均以ORR为主要终点。

研究文献显示，单独给予含铂化疗时，4个周期的化疗和持续化疗直至进展与肿瘤缓解率相似，提示更多的化疗周期并不能提供更多的临床获益[5-6]。在日本进行的一项联合使用化疗和贝伐单抗的临床研究中，缓解的中位时间为 6 周 [7]。ASCO 指南还建议，一线化疗建议对 4 个周期后未缓解但仍稳定的患者换药。因此，一些研究人员提出使用第 12 周总缓解率的 ORR 作为等效性评价的主要疗效终点。因为第12周的评估可以收集最大的疗效数据，与较晚的时间点相比，ORR 的第 12 周可以避免在同质人群中数据丢失率最低。但鉴于目前缺乏化疗和贝伐珠单抗联合给药缓解时间的证据，该综述建议应同时收集第18周和第24周点的ORR比较数据，获得的所有结果应该综合评价。法官。同时，提供次要终点，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）作为支持。鉴于目前缺乏化疗和贝伐珠单抗联合给药缓解时间的证据，该综述建议应同时收集第18周和第24周点的ORR比较数据，所有获得的结果均应综合评价。法官。同时，提供次要终点，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）作为支持。鉴于目前缺乏化疗和贝伐珠单抗联合给药缓解时间的证据，该综述建议应同时收集第 18 周和第 24 周点的 ORR 比较数据，所有获得的结果均应综合评价。法官。同时，提供次要终点，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）作为支持。

截断值的选择和样本量的计算：目前国际学术界在计算截断值时，对于候选人之间研究终点的差值（RD）或比值（RR）仍存在争议药物组和参比药物组。一般情况下，RR和RD在大多数情况下是等价的，但后者更容易受到研究终点的可变性的影响，而前者更直接。建议使用 RR 来计算贝伐单抗对比较研究的有效性。的等价极限。

目前已发表的比较贝伐单抗联合化疗和单纯化疗作为一线治疗的II/III期随机对照试验包括国外5项研究[7-11]和中国注册的临床试验[4]。临界值可以根据对符合筛选指标的研究进行荟萃分析得到的治疗效果置信区间的下限进行估计。FDA 2016年发布的一份文件提出[12]，如果基于国外贝伐单抗的4项随机对照研究进行荟萃分析，等效阈值为[0.7368，1.3572]，以 80% 的置信度，最小样本量估计为 608 个案例。在中国，在中国转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者中，应考虑纳入贝伐单抗注册的临床研究数据，并以此计算得出合理的临界值。在贝伐单抗生物类似药临床评价技术要求讨论会上，推荐临界值应设为（0.75, 1/0.75）根据RR对比研究数据显示，生物类似药与参比药一致，因此使用实际RR的90%置信区间进行等效性判断是可以接受的，功效一般设置在80%以上，样本是根据以上参数合理估算的数量。如果按照全球发展战略，

3、安全性和免疫原性研究

免疫原性研究是生物大分子药物独特而重要的研究项目，应贯穿整个研发过程。

与所有治疗性蛋白质一样，贝伐单抗也具有潜在的免疫原性。目前关于原研药免疫原性的信息是“在结肠癌辅助治疗的临床试验中，14名患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体检测结果为阳性。这14例患者中，3例经酶联免疫吸附试验检测出抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗体对贝伐珠单抗抗体的临床意义尚不清楚。免疫原性试验结果与敏感性和特异性高度相关检测方法的不同，可能受以下因素影响：血样处理、采样时间、联合用药、合并疾病等。 基于上述原因，

在药代动力学、药效学和/或有效性对比试验研究中也进行安全性对比试验研究，以观察和比较不良反应的类型、严重程度和频率，特别是重点关注的不良反应特征。. 建议提供具有足够长观察期的安全信息，以充分暴露潜在风险。结合目前贝伐单抗的数据和免疫原性观察的要求，建议在完成主要终点观察后收集至少一年的单药维持治疗安全性数据和2年生存期随访数据。

四、总结

贝伐珠单抗生物类似药临床相似性研究遵循生物类似药临床相似性评价的一般规则，但有其产品特异性，需要有针对性的临床比较研究设计，这也符合生物技术药物的临床应用。研究“案例”的设计理念。

需要注意的是，基于生物类似药的评价原则，应在合理科学的前提下，尽可能简化临床研究的设计，以验证候选药物与原研药的相似性为目标。 . 如果生物类似药开发的临床研究成本高于新药研发成本，将违背生物类似药设计初衷，势必导致研发企业选择成本更低的研发路径，不利于监管部门的管理。因此，一方面，监管部门要不断完善法律法规体系和指导原则，引导行业规范研究。另一方面，研发 鼓励D企业与管理部门沟通，探索更好、更简单、更高效的研究设计方法。本文中的描述仅代表当前审查部门的理解。预计随着生物类似药研究的不断深入，更多的数据和证据不断涌现，对生物类似药的认识会更加清晰，接受的研究可能会越来越少。在更短的时间内获得越来越可靠的相似性证据，以支持产品批准。预计随着生物类似药研究的不断深入，更多的数据和证据不断涌现，对生物类似药的认识会更加清晰，接受的研究可能会越来越少。在更短的时间内获得越来越可靠的相似性证据，以支持产品批准。预计随着生物类似药研究的不断深入，更多的数据和证据不断涌现，对生物类似药的认识会更加清晰，接受的研究可能会越来越少。在更短的时间内获得越来越可靠的相似性证据，以支持产品批准。

参考：

[1]国家食品药品监督管理总局。贝伐单抗注射液使用说明。2015.

[2] A. 可以下-？纳特

. 2012 年 6 月 1;11(6):426-8.

[3] 食品药品监督管理总局。以药代动力学参数为终点评价指标的仿制药人体生物等效性研究技术指南[J]. 2016.

[4] 周 C, 吴玉玲, 陈光, 刘 X, 朱瑛, 陆 S, 冯杰, 何杰, 韩 B, 王杰, ,胡 C, H, G, 宋 X, 陆 Y, Pan H, W, Yin AY.:, -, -,, III -Line / Plus 或 in 或 Non-Cell Lung。.2015 年 7 月 1;33(19):2197-204. [5] MA, MJ, A, K, S, R, P, LeeJ, Lee JH, M, M, Kies MS . III a by -line in-IIIB/--cell 肺. J Clin. 2002 Mar1;20( 5):1335-43.

[6]Park JO、Kim SW、Ahn JS、Suh C、Lee JS、Jang JS、Cho EK、Yang SH、Choi JH、Park SY、Shin SW、Ahn MJ、Lee JS、Yun YH、Lee JW、Park非细胞肺中的两个四人中的 K... 2007 年 11 月 20 日；25(33):5233-9.

[7]Niho S, H, H, T, Y, Hida T, N,, T, K, K, S, A, S,,, H, H, K, S, N, M;. II of-line-with in with non--. 肺。2012 年 6 月；76(3):362-7.

[8] A, Gray R, MC, J, JH, A, et al.– or with for non-cell. N Engl J; 355:2542–50.

[9]。M, T, H, Y, Y, Hida T, et al., open-, II of in and in-or non-cell lung (): .J Clin 2009; 27(15s)[. 8036]。

[10]。DH、L、WF、RS、JJ、DM 等。II 加上和在或非细胞肺。J Clin 2004;22:2184–91.

[11].Reck M、von J、P、R、V、V 等。非细胞肺的 with-and 或-line：来自 III ()。2010 年；21:1804–9.

[12] He K, Chen H, T, S, S, P,, R. in a inan。临床研究。2016年11月1日；22(21):5167-5170.