肺癌靶向药的耐药机理及耐药性分析，值得收藏！

肺癌是一种高发癌症，其类型通常有腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌。其中，肺腺癌占比最高，对应的靶向药物最多，主要是EGFR-TKI类、ALK-TKI类、ROS-TKI类药物。随着众多临床研究的开展，肺癌靶向药物的耐药机制已较为明确。

EGFR-TKI 耐药

在肺腺癌的治疗中，使用最多的药物是EGFR抑制剂-TKI（酪氨酸激酶抑制剂），如第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼，第二代药物：阿法替尼、达克替尼、第三代药物：奥希替尼、阿美替尼、福美替尼。治疗过程中，EGFR自身产生继发性耐药突变（如突变），以及RAS、BRAF等基因突变、HER2、MET等基因扩增、ALK、RET基因重排或融合, 可导致患者对 TKI 产生耐药性。

奥希替尼是目前最有效的 TKI 药物。在EGFR-lung其他学者的文章中，对奥希替尼的耐药机制进行了梳理，分类为：

EGFR 依赖：

EGFR突变：例如该突变是奥希替尼的典型耐药突变位点。与一线治疗相比，二线治疗可能会产生更多的耐药突变位点。此外，20外显子存在溶剂前沿突变，涉及铰链区的突变可能会干扰奥希替尼与靶蛋白的结合。

EGFR-TKI 敏感（绿色）/耐药（橙色）突变

EGFR扩增：也有文献报道，经过3代EGFR-TKI药物（如奥希替尼）耐药后发现EGFR扩增存在野生型。

EGFR 独立：

MET扩增：MET扩增的耐药机制是MET结合，绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。 MET扩增可引起EGFR-TKI耐药，但此时EGFR通路仍处于活跃状态。为克服耐药性，可在原有EGFR-TKI基础上联合MET通路抑制剂。

其他获得性扩增：如HER2、KRAS、BRAF、扩增，其中值得注意的是，HER2扩增往往与突变互斥，不会共存。

获得性突变：HER2、FGFR、BRAF、KRAS、MET等基因的点突变也是EGFR-TKI耐药的常见原因。

细胞周期基因的变化：细胞周期相关基因CDK4、CDK6、的扩增或突变也会引起耐药性。

组织学转化：使用第一代 EGFR-TKI 后，14% 的 EGFR 突变肺癌转化为小细胞肺癌 (SCLC)。无论一线或二线治疗如何，使用第三代 EGFR-TKI 后发生 SCLC 转化的患者比例相似（4-15%）。近 15% 的患者还转化为肺鳞状细胞癌。这些组织学转变会导致耐药性。

基因融合/重排：一些比较少见的基因融合如RET（RET-ERC1、-RET和-RET）、BRAF（AGK-BRAF、-BRAF、-BRAF和-BRAF）、NTRK（TPM3-）、 ROS1 (GOPC–ROS1), and ALK(–ALK), 是癌症驱动因子，也与奥希替尼耐药有关。

未知原因：除上述原因外，还有大量耐药原因无法确定，需要进一步研究。

总的来说，奥希替尼一线和二线治疗各部分的耐药机制比例略有不同，大致接近，但二线治疗往往会产生更多的耐药突变。

奥希替尼一线（b）和二线（a））治疗耐药因素

ALK-TKI 耐药

ALK是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族（RTK）的成员，ALK基因重排是驱动基因。 ALK融合阳性已被定义为一种特殊的亚型，其中以EML4-ALK最为常见，除ALK外，还有25种融合型。相关靶向药物中，第一代为克唑替尼，第二代为色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼，第三代为劳拉替尼。

对于晚期 ALK 重排，二代 ALK-TKI 作为一线标准被广泛接受，因为二代 TKI 改善了 PFS、CNS 活性，并且比克唑替尼具有更有利的毒性特征。在第二代 ALK-TKI 疾病进展后，ALK 激酶结构域中的外显子获得性耐药突变更为常见，并在超过 50% 的病例中诱导耐药，而在使用克唑替尼时，这一比例为 20% 至 30%。此外，继发性 ALK 激酶突变的谱系因先前的 TKI 暴露而异。对于第二代 ALK-TKI 色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，ALK 是疾病进展中最常见的突变；然而，携带这种突变的肿瘤仍然对第三代 TKI 劳拉替尼敏感。事实上，当出现 ALK-TKI 耐药突变时，可以采用量身定制的后续治疗方案，具体取决于先前的 TKI 暴露和特异性耐药突变。 ALK 是一项由美国国家癌症研究所赞助的研究。本试验旨在研究二代ALK-TKI治疗后疾病进展患者如何根据生物标志物选择治疗方案。

脱靶通路激活并不是二代ALK-TKI耐药的常见原因，但在某些情况下，脱靶通路激活引起的耐药可导致靶向治疗，如EGFR通路激活和MET扩增。已经报道了组织学转化（例如，上皮-间质转化、鳞状细胞癌和由于小细胞转化引起的耐药性），但仅限于个别病例。后来，最近的一项 III 期试验表明，对于既往未接受过全身治疗的 ALK 重排患者，劳拉替尼比克唑替尼更有效，导致美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了这一适应症。一线劳拉替尼的使用仍有待观察，但已经报道了对二线和三线劳拉替尼治疗耐药的独特机制，包括新型化合物 ALK 突变和 NF2 功能丧失突变。

ROS1-TKI 抗性

ROS1基因突变，包括融合、突变和扩增，会导致ROS1酪氨酸激酶结构域和下游信号通路的持续激活，从而导致肿瘤进展。发生。融合是 ROS1 的主要变体类型，已确定至少 55 个融合伙伴。 ROS1-TKI药物包括克唑替尼、色瑞替尼、恩曲替尼和劳拉替尼。

ROS1 重排对 TKI 的耐药性在克唑替尼时代已被广泛研究，但对最近批准的 I 型 ROS1 TKI（即恩曲替尼和劳拉替尼）的耐药模式又开始出现。临床上已在克唑替尼耐药的肿瘤中发现了 ROS1 激酶结构域外显子的二次突变。最常见的是，它不仅会导致对克唑替尼的耐药性，还会导致对其他抑制剂的耐药性，包括恩曲替尼和劳拉替尼。已经观察到下一代 ROS1/TRK/ALK 抑制剂有希望的临床前活性（和）和早期临床疗效。劳拉替尼可以靶向与克唑替尼耐药相关的其他激酶突变，包括 和 ，后者也对恩曲替尼敏感。 II 型 ROS1 抑制剂，如卡博替尼，可能对接受 I 型 ROS1 抑制剂治疗的肿瘤患者有效，但这种“药物类别转换”策略需要进一步研究。

对 ROS1-TKI 脱靶耐药的罕见机制包括上皮间质转化； SCLC过渡； KRAS、NRAS、BRAF 或 KIT 突变； MET扩增；发信号。

如果患者在治疗过程中出现耐药症状，需要通过基于NGS的检测方法，尽快从上述耐药机制中找出原因，选择相应的靶向药物和药物后续治疗的治疗方案。