结直肠癌靶向治疗近两年，2019年结治疗有哪些新进展？

大肠癌靶向治疗，大肠癌靶向药物有哪些

结直肠癌靶向治疗

近两年，随着靶向和免疫治疗研究及基因分型相关研究的深入，越来越多的疗效好、副作用少的药物成为大肠癌患者个体化、综合治疗的新选择。患者的整体治疗期望得到了极大的提高。

在确诊结直肠癌后，医生通常会建议每位转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行基因检测以确定疾病的亚组，因为这些信息可以预测治疗的预后。

需要检测的基因有：

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK

可用的靶向药物有：

MSI(H)-派姆单抗；纳武单抗

BRAF(+)-达拉非尼、曲美替尼；维罗菲尼

RAS (KRAS-/NRAS-)-西妥昔单抗；帕尼单抗（抗EGFR）

HER2(+)-曲妥珠单抗

NTRK(+)-拉罗替尼；恩曲替尼

抗血管生成靶向药物：

VEGF-贝伐单抗、阿柏西普

——雷木单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

化疗药物包括：

5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸、卡培他滨、 (S-1), TAS-102(/)

目前，FDA已经批准了多种治疗结直肠癌的药物，其中只有4种与基因突变有关，需要进行生物标志物检测。2019年大肠癌治疗有哪些新进展？毫无疑问，美国NCCN指南和中国CSCO指南对结直肠癌患者的用药和治疗进行了详细而大规模的更新。让我们来看看！

2019 年美国 NCCN 指南更新

2019 年 NCCN 结直肠癌治疗指南已更新，增加了基于生物标志物检测的治疗方法，包括 RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK 和 NTRK 融合靶点。

RAS阴性化疗联合抗EGFR治疗

在 96 例 RAS 野生型（RAS-）转移性结直肠癌患者的 II 期试验中，改良的（；5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康）联合 EGFR 单克隆抗体治疗取得了较高的反应率。

在试验中，96 名 RAS 野生型转移性结直肠癌患者被随机分配到帕尼单抗联合治疗组（n = 63) 或仅（n=33)），比例为 2:1 @> . 联合帕尼单抗组的无进展生存率为85.7%，而单独使用时为54.5%。

可用的单克隆抗体靶向药物清单

药品名称

中文名

目标

制造商

适应症

中国上市

()

帕尼单抗

表皮生长因子受体

安进（外）

EGFR阳性结直肠癌，KRAS阴性结直肠癌

不

()

西妥昔单抗（爱必妥）

表皮生长因子受体

默克（外）

晚期结直肠癌、头颈癌

有，包含在医保内（2290元/支）

()

贝伐单抗（阿瓦斯汀）

血管内皮生长因子

基因泰克（外部）

肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌

是的，包含在医疗保险中

()

雷莫芦单抗

礼来（外）

胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌

不

RAS (KRAS-/NRAS-)-西妥昔单抗；帕尼单抗

抗血管生成靶向药物——贝伐单抗、雷莫芦单抗

MSI-H/ dMMR 患者的免疫治疗

尽管微卫星不稳定性 (MSI) 和错配修复 (MMR) 通常不是遗传性的，但这并不排除由 () 综合征引起的肿瘤，这反映在 1% 的 BRAF 结直肠癌中。如果有很强的家族史，则必须进行基因检测。

指南指出，应采用免疫组化方法检测该综合征中的四种突变基因：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。

在 NCCN 晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，MSI-H 和 dMMR 患者的一线免疫治疗选择是（，）或（，），或和（，）联合治疗。这些建议属于 2B 类建议，适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也列在指南中，作为 dMMR/MSI-H 患者的二线和三线治疗建议。

可用的 MSI-H 靶向药物列表

药品名称

中文名

制造商

适应症

中国批准

()

派姆单抗（，K药）

默克（外）

肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤、食道癌、肾癌

2018年7月26日，黑色素瘤，非小细胞肺癌

()

（，O药）

百时美施贵宝（外部）

肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、MSI-H结直肠癌

2018年6月15日，二线非小细胞肺癌

()

伊匹单抗（药物 Y）

百时美施贵宝（外部）

黑色素瘤、肾细胞癌、MSI-H 结直肠癌

否（主要与O药联合使用）

NTRK的靶向治疗

（拉罗替尼）现在是转移性结直肠癌患者的二线治疗选择。患者的基因检测需为NTRK基因融合阳性。该药物的临床研究数据发表在2018年新英格兰医学杂志上。

因此，2018 年 11 月，FDA 批准拉罗替尼用于治疗成人和儿童实体瘤肿胀患者。只要患者有NTRK基因融合并且没有已知的获得性耐药突变，疾病已经转移，手术切除可能导致严重的死亡风险，治疗后没有令人满意的替代治疗方案或进展。在这项完整的癌症临床试验中，4名转移性结直肠癌患者入组，1名患者反应良好。

NTRK (+) 靶向药物清单

药品名称

中文名

制造商

适应症

中国上市

()

拉罗替尼

拜耳（外）

NTRK融合实体瘤

不

(RXDX-101)

恩曲替尼

罗氏（外）

NTRK融合实体瘤

没有，日本和美国都批准了

BRAF突变靶向治疗

大约 8%-15% 的 CRC 患者有 BRAF 突变。这是癌症的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这些患者很难治疗，而且这种类型的癌症更具侵略性。BRAF 突变患者的寿命约为其他类型患者的一半。

BRAF 突变也与 MSI-H 相关，被认为是由于 MLH1 的过度甲基化。从历史上看，BRAF 抑制剂单药治疗在 CRC 的临床试验中一直令人失望，但联合方法显示出更大的希望。

CRC 的 III 期临床试验评估了 BRAF、MEK 和 EGFR 抑制剂（分别和）在转移性 CRC 中的组合。30例转移性结直肠癌患者中，/+西妥昔单抗治疗的中位无进展生存期为8个月，中位总生存期为15.3个月，总缓解率为48%，其中3例患者在完全缓解。

作为《NCCN指南》的重要更新，BRA​​F突变（CRC）患者的联合治疗新选择被纳入。作为二线治疗选择，指南现在包括达拉非尼（BRAF 抑制剂）+曲美替尼（MEK 抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗（EGFR 抗体），或 （BRAF 抑制剂）+科比替尼（MEK 抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗。

可用的 BRAF(+) 靶向药物列表

药品名称

中文名

目标

制造商

适应症

中国上市

()

曲美替尼

甲乙酮

诺华（外）

和上面一样

不

()

(, )

BRAF

罗氏基因泰克（外部）

黑色素瘤

是的，包含在医疗保险中

()

考比替尼

甲乙酮

罗氏基因泰克（外部）

和上面一样

不

()

BRAF

黑色素瘤

不

()

贝美替尼

甲乙酮

和上面一样

不

2019中国CSCO指南更新

本指南首次将左半部分和右半部分写入指南，但仅限于潜在可切除肠癌和姑息性一线治疗的患者。RAS 和 BRAF 野生型患者根据原发灶位于左结肠还是右结肠进一步分层。

对于左右半边不同部位的大肠癌药物，基因检测后RAS/BRAF阴性（野生型）的患者用药要讲究！大量临床试验证实，西妥昔单抗用于左侧结直肠癌。抗治疗效果较好，但对于右侧病变，西妥昔单抗治疗效果不理想。具体条件如下。

左侧病变包括：降结肠、乙状结肠、直肠

右侧病变包括：升结肠、横结肠和盲肠

一线治疗

1.左大肠癌

位于左侧结直肠原发肿瘤的首选化疗±西妥昔单抗（I级推荐）

具体方案如下，

I级推荐方案（首选）：/±西妥昔单抗

II 级推荐：//±贝伐单抗；±贝伐单抗

2.右直肠癌

原发肿瘤右结肠癌的首选化疗±贝伐单抗（I级推荐）。在姑息性一线治疗中，对于原发肿瘤位于右侧结肠且贝伐珠单抗禁忌的患者，推荐/±西妥昔单抗作为 II 级推荐（2A 级证据）。

具体方案如下，

I 级推荐（首选）：//±贝伐单抗；±贝伐单抗

II级推荐方案：/±西妥昔单抗；

细心的读者可能会注意到，对于两侧不同的病灶，用药方案恰恰相反！左侧病变的首选靶向药物是西妥昔单抗，而右侧病变的首选药物是贝伐单抗！此外，对于 RAS 或 BRAF 突变的患者，±贝伐单抗也从 II 级推荐修订为 I 级推荐（2A 级证据）。

二线和三线治疗更新

免疫检查点抑制剂已写入 2019 年 CSCO 指南。对于MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有不适合强化治疗的MSI-H/dMMR二线及以上患者，加入免疫检查点抑制剂作为II级推荐（2A证据）。根据 2018 年版 NCCN 指南，虽然 MSI-H/dMMR 结直肠癌中没有免疫检查点抑制剂，但建议 和 用于 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌。相关数据。

伊立替康+卡培他滨±贝伐单抗从Ⅲ级推荐升级为Ⅱ级推荐（1B类证据）用于二线治疗。该建议基于研究结果。

对于 RAS 野生/BRAF 突变的患者，在二线和三线治疗中添加伊立替康 + 西妥昔单抗 + 维罗非尼作为 III 级推荐（2B 类证据）。该推荐基于 2018 版 NCCN 指南对该项目的推荐，尽管中国没有 治疗 BRAF 突变结直肠癌的相关数据。

无论RAS和BRAF基因状态如何，国产新药呋喹替尼均作为I类推荐（1A类证据）纳入三线治疗。该建议基于研究结果。

瑞戈非尼推荐第一个周期的剂量滴定方法：第一周80mg/d，第二周80mg/d，第三周/d”。

可用的多激酶抑制剂列表

药品名称

中文名

目标

制造商

适应症

中国上市

()

(, )

-1,2,3、领带-2、BRAF, KIT, RET...

拜耳（外）

结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌

有，包含在医保内（196元/件）

呋喹替尼（）

VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3

和记黄埔（全国）

转移性结直肠癌

是的，包含在医疗保险中

文末总结建议

结直肠癌的用药方案选择一般是多药联合、化疗联合靶向药物。

在治疗结直肠癌之前，必须进行基因检测。如果无法获得组织切片，可以选择血液进行检测。此时主要使用NRAS、KRAS、BRAF基因。如果为阴性，化疗可以联合抗EGFR靶向治疗，否则只能化疗。

左侧病灶首选靶向药物西妥昔单抗，右侧首选贝伐单抗！

大肠癌标准治疗后，还有很多靶向药物可以尝试。即使治疗效果不如一线和二线治疗，但仍能带来生存获益。

一线和二线治疗耐药后，建议再次进行基因检测。如果检测到MSI-H或NTRK融合突变，可选择派姆单抗（MSI-H）或拉罗替尼等免疫疗法。还有TAS-102、S-1（体胶）、呋喹替尼、瑞格非尼等药物可以尝试。

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