可瑞达联合仑伐替尼治疗肝癌，克唑替尼对肝脏损害有多大

　　在携带ALK基因重排的NSCLC患者中，克唑替尼治疗取得了引人注目的结果。然而，与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的观察结果一致，克唑替尼初始应答的患者几乎都会发生肿瘤进展，二线和一线治疗的中位无进展生存期（PFS）分别仅为7.7个月和10.9个月。

　　克唑替尼有效性的消失可解释为附加的生物学变化导致了获得性耐药，以及初始未检测到的对TKI有原发性耐药克隆的出现；此外，并非所有携带ALK基因重排的肿瘤均对克唑替尼敏感。在临床试验纳入的ALK重排患者中，约5%~7%有克唑替尼原发性耐药。在对克唑替尼继发性耐药的患者中，第二代ALK-TKI已显示了具有临床意义的疗效。本文报告了迄今首例克唑替尼原发性耐药ALK重排晚期NSCLC患者，经二代ALK抑制剂塞瑞替尼（LDK378）治疗后获得持续性部分缓解（PR）。

　　尽管EGFR和ALK抑制剂的获得性耐药机制已被阐明，但ALK重排患者的原发性耐药仍未被深入研究。在EGFR突变肺癌中，治疗前的T790M突变或MET基因扩增可解释大部分病例的EGFR-TKI原发性耐药。或许我们可以推测，TKI治疗前已存在的携带上述耐药突变的克隆，无论能否检测出，都将或早或迟逃避药物的抑制。

　　过去几年，几项临床及临床前研究的相关证据，明确了克唑替尼获得性耐药的分子机制。ALK激酶结构域内重排的ALK等位基因或突变扩增，可解释约20%~40%的克唑替尼治疗失败病例，ALK、KIT或EGFR基因扩增的存在可解释其他相当一部分克唑替尼获得性耐药。但有高达50%的病例未发现能解释治疗失败的任何能够检测出的机制。

　　当前有多种ALK-TKI类药物，这使携带ALK重排的NSCLC患者能最大程度地接受基因指导的治疗。事实上，临床前证据和初步临床数据提示，下一代新型ALK-TKI PF-06463922（劳拉替尼）将有望实现更长期的疾病控制。尽管分子水平仍无法解释，但塞瑞替尼逆转克唑替尼原发性耐药的首个病例报告却强烈支持如下理念，即对第一代ALK抑制剂无应答的患者可使用下一代ALK-TKI药物。

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