Sotola Kras治疗KRAS G12C突变肺癌有效？

安进（AMGEN）近日宣布，欧盟委员会（EC）已附条件批准靶向抗癌药Lumykras（索托拉西布）：该药是一款首创（first-in-class）KRASG12C抑制剂，用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。针对该适应症的持续批准，将取决于确证性临床试验中对临床益处的验证和描述。

　　值得一提的是，索托拉西布是欧盟第一个针对KRAS G12C突变的靶向疗法，这是NSCLC中最常见的生物标志物之一。据估计，约13-15%的欧洲NSCLC患者携带KRAS G12C突变。

　　索托拉西布是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月获得美国FDA批准（商品名为Lumakras），用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在临床试验中，索托拉西布治疗显示出快速、深度、持久的抗癌活性，具有积极的益处-风险特征。截止至目前，索托拉西布已获得全球35个国家批准。在中国，索托拉西布于2021年2月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物”。这一认定是针对其用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　值得一提的是，Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占全球每年220万例新诊断肺癌病例的84%。KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动突变，现在成为了一种“可成药”的靶点。KRAS突变约占NSCLC突变的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中KRAS突变最为常见的类型。约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。

　　此次欧盟批准，基于2期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果。该研究是迄今为止在携带KRAS G12C突变的患者群体中开展的最大规模的临床试验。来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示，Lumakras具有良好的疗效和耐受性。

　　该队列中，每日口服一次960mg Lumakras治疗的患者，客观缓解率（ORR）为37.1%（95%CI:28.6-46.2），中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位总生存期（mOS）为12.5个月。最常见的不良反应为腹泻（34%）、恶心（25%）、疲劳（21%）。最常见的严重（级别≥3级）不良反应为丙氨酸转氨酶水平升高（ALT；5%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（AST；4%）、腹泻（4%）。

　　KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。这也使得KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。索托拉西布（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。索托拉西布通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG 510)是什么药？ 在临床研究中的效果如何？

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