卡巴他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验结果如何？

　　FIRSTANA是一项多中心、多国参与的III期研究，该研究将1168例患者按1:1:1随机分为应用卡巴他赛20mg/m2(C20)组，应用卡巴他赛25mg/m2(C25)组，或者每3周应用多西他赛75mg/m2(D75)组。这项试验并没有达到其预期终点即证明卡巴他赛相比于多西他赛在OS方面的优势(24.5月C20 v 25.2月C25 v 24.3月D75)4。重要的是FIRSTANA没有为非劣性终点提供强有力的证明，因为在三种治疗方案中无进展生存期（the progression-free survival,PFS)和OS的结果是相似的，因此不能认为卡巴他塞对于多西他赛有非劣效性。

　　考虑到OS 95%CI的风险比（the hazard ratio,HR）较为狭窄（HR,0.97;95%CI,0.82 to 1.16），表明C25的死亡HR增加20%是不可能的，也许这个实验设计为非劣效性实验则结论可能会有所不同。然而，非劣效性实验需要的样本量更大，且需要根据设计和分析的实验得出结论。卡巴他赛的毒性反应特征和多西他赛是不同的，与C25或者C20方案相比，病人应用D75方案治疗患有更高水平的任何级别的外周神经病变（25.1%v 12.3%v 11.7%）和口腔炎（13.7%v 6.6%v 4.9%）。与C20和D75方案相比，病人以C25方案治疗患有更高的腹泻率（49.9%v 32.5%v 37%,），粒细胞减少性发热（12%v 2.4%v 8.3%）和血尿（25.1%v 20.3%v 3.6%）。在这三种方案中，恶心、疲劳和无力的发生率是没有差异的。虽然三种治疗方案在主要评价指标即OS中并无差异，次要有效性评价指标PFS也是无差异的，临床医生应根据这些毒性特征对有并发症的病人灵活选择使用某种一线紫杉烷类药物。

　　在卡巴他赛的I期试验中，研究者观察到卡巴他赛的毒性剂量界限为25 mg/m2，毒性反应为显著粒细胞减少性发热7，基于毒性剂量因此推荐的II期剂量为20 mg/m2。尽管如此，更高剂量25 mg/m2仍被应用于关键的III期TROPIC试验中，使得卡巴他赛得以批准。然而，这种方案与8%的粒细胞减少性发热率有关，甚至同时有生长因子支持，以及对于难治性mCRPC风险与收益比较的问题促使美国食物药品监督管理局要求在最后的明确试验中探索较低剂量水平。因此，设计了多中心、多国参与的III期PROSELICA研究5来作为非劣效性试验来评估C20和C25的疗效。在该试验中，调查者试图确定与较高剂量的卡巴他赛相比，较低剂量的卡巴他赛（在TROPIC2研究中较高剂量的卡巴他赛显示出与死亡风险基本上只有一半关联）与15%或者更高风险的死亡有关。

　　1200多例病人随机分为C20治疗方案组与C25治疗方案组，其OS中位数分别为13.4和14.5个月（HR,1.024;单侧98.89%上限CI为1.184;单侧95%下限CI为0.922）。因此，PROSELICA达到了其预定义的非劣效性终点，我们有理由相信较低剂量的卡巴他赛损失了低于其一半的疗效。并且，C20治疗方案的患者相较于以C25治疗方案的患者有更少的严重紧急不良反应事件（包括任何3级紧急不良事件，39.7%v 54.5%,）。C20方案对比C25方案，前者腹泻、血尿和外周神经病变发生率都显著较低。尤其值得注意的是，就骨髓抑制而言（包括任何嗜中性白血球减少症66.6%v 88.6%和粒细胞减少性发热2.1%v 9.2%），C20方案比C25方案更加容易耐受。

　　因此，患者对C20方案的耐受性更好，但是临床医生必须注意到随着剂量的减少其疗效会降低。在PROSELICA研究中，C20方案与C25方案相比，前者OS的中位数（约一个月左右）轻微减少，而在最初的米托蒽醌比较试验中，人们发现C25方案几乎只有一半获益。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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