奥昔替尼特蕾莎(AZD9291)联合阿法替尼可以解决单一耐药问题吗？

　　继发性EGFR突变或共存的不常见EGFR突变已被报道是奥希替尼耐药机制的一部分。阿法替尼对多种EGFR突变具有抗肿瘤活性。一项临床前研究表明，阿法替尼联合奥希替尼不仅有可能根除继发性EGFR突变克隆，还有可能根除共存的不常见EGFR突变克隆。奥希替尼和阿法替尼的双重阻断可能是对抗奥希替尼耐药性的潜在新方法。

　　2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。初始奥希替尼治疗的获得性耐药仍然是表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗面临的重要难题。本次WCLC会议上，一项I期研究初步探索了阿法替尼联合奥希替尼对于奥希替尼耐药患者的疗效。

　　这项开放标签的1期研究入组了奥希替尼治疗后出现疾病进展的晚期EGFR阳性NSCLC患者。主要终点是确定最大耐受量(MTD)。计划采用标准的‘3 + 3’剂量递增研究设计，入组患者接受三种不同剂量水平的阿法替尼（1级：20 mg；2级：30 mg；3级：40 mg）联合标准剂量的奥希替尼（80mg，每天一次）治疗。次要终点包括总缓解率(ORR)和生存结果。

　　本研究共入组13例患者。接受1级和2级治疗的患者均有6例，1例患者因早期疾病进展而被排除。在1级治疗中，1例患者发生3级剂量限制性毒性(DLT) 腹泻。在2级治疗中，2例患者分别发生DLT——3级腹泻和不耐受的2级恶心。MTD为每日口服阿法替尼 30 mg和奥希替尼 80 mg。最常见的不良事件是腹泻(76.9%)、贫血(76.9%)和皮疹(69.2%)。考虑到所有治疗期间的毒性特征，阿法替尼的推荐剂量为每日口服20 mg，奥希替尼剂量为80 mg。在所有可评估的患者(n = 12)中，ORR为7.7%（95%CI 0.2%-36.0%），疾病控制率为46.2%(95%CI 19.2%-74.9%)。中位无进展生存期为2.4个月（95%CI 1.4-未达到）。

　　对于奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼和阿法替尼联合治疗可耐受。然而，在奥希替尼耐药背景下，阿法替尼对奥希替尼的额外影响可能有限，需要在一线治疗中进一步研究。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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