索托拉昔布是KRAS突变型非小细胞肺癌的救星吗？

　　索托拉西布（Sotorasib）是一种选择性且不可逆的靶向抑制KRASG12C的小分子，自2019年9月在ASCO上首次惊艳亮相后，研究进展势如破竹，于今年5月获得FDA批准治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，为接受过多轮治疗的患者带来一条全新的生路。

　　索托拉西布可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将其锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性，即将KRASG12C困在非活性状态，抑制KRAS致癌信号，用于NSCLC的治疗。

　　KRAS激活突变是NSCLC最常见的驱动基因突变，而p.G12C是KRAS在NSCLC中最常见的点突变，在肺腺癌中占13%。虽然科学家一直希望通过特异性抑制KRAS p.G12C活性而治疗由其驱动的NSCLC，但在2013年之前的近40年间，种种努力均告失败。

　　突破始于2013年。这一年，美国加州大学旧金山分校的Kevan Shokat团队在Nature发表论文，宣布一系列小分子可以特异性不可逆结合仅存在于KRAS p.G12C的结合口袋。该发现迅速被制药公司跟进，仅仅7年之后，由最初发现的小分子抑制剂优化而得的索托拉西布就在1期临床试验中展现了对NSCLC的抗癌活性，其结果去年发表于NEJM（详见《突破！针对“不可成药”KRAS突变抑制剂首个1期临床结果令人鼓舞》）。

　　基于II期CodeBreaK100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果。该研究是迄今为止在携带KRAS G12C的患者群体中开展的最大规模的临床试验。来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示，索托拉西布具有良好的疗效和耐受性。

　　该队列中，每日口服一次960mg 索托拉西布治疗的客观缓解率（ORR，肿瘤体积缩小≥30%的患者比例）为36%（95%CI:28-45）、81%（95%CI:73-87）的患者实现疾病控制（达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月的患者比例）。中位缓解持续时间（DoR）为10个月。最常见的不良反应(≥20%）为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽。9%的患者出现了导致永久停药的不良反应。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)可以靶向治疗非小细胞肺癌患者吗？

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