ACALABRUTINIB能提高慢性淋巴细胞白血病患者的无进展生存率？

　　阿卡替尼(Acalabrutinib)是BTK的小分子抑制剂。阿卡替尼及其活性代谢产物ACP-5862与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而导致BTK酶活性受到抑制。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的信号传导分子。在B细胞中，BTK信号传导导致激活B细胞增殖，运输，趋化性和粘附所必需的途径。在非临床研究中，阿卡替尼在小鼠异种移植模型中抑制了BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化，并抑制了恶性B细胞的增殖和肿瘤的生长。

　　抑制B细胞受体通路，特别是抑制Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK），是治疗包括慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）在内的B细胞恶性肿瘤的主要策略。靶点占有率是衡量药物与BTK共价结合的一个指标，已被用作BTK抑制剂临床研究中的药效学参数。然而，重新合成BTK动力学决定靶点占有率，且BTK占有率、通路抑制与临床结局之间的关系仍不明确。

　　这项2期、随机临床研究纳入48例复发/难治或高危初治的CLL患者，调查了选择性BTK抑制剂阿卡替尼 100 mg每天2次（twice daily, BID）或200 mg每天1次（once daily, QD）给药的安全性、有效性及药效动力学。结果显示，CLL患者对阿卡替尼耐受性良好，BID组的总有效率（overall response rate, ORR）达95.8%（95%置信区间[confidence interval, CI] 78.9%-99.9%），24个月无进展生存率（progression-free survival, PFS）为91.5%（95% CI 70.0%-97.8%）；QD组的ORR为79.2%（95% CI 57.9%-92.9%），24个月PFS为87.2%（95% CI 57.2%-96.7%）。与健康志愿者相比，CLL患者的BTK重新合成速度更快。相比QD给药组，BID给药组可保持更高的BTK占有率并发挥更有效的通路抑制效应。与QD组相比，BID组的BTK占有率随着时间推移而小幅增加，从而增强下游的生物学效应。BTK占有率对CLL患者长期临床结局的影响尚待确定。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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