他美托司他用于治疗复发性难治性滤泡性淋巴瘤。

时间：2022.05.28作者： 浏览次数：254

　　大约20%滤泡性淋巴瘤（FL）患者中存在表观遗传调节因子EZH2的激活突变。本临床试验研究了首个口服EZH2抑制剂他泽司他在FL患者中的疗效和安全性。

　　研究方法

　　本研究是一项开放、单臂、II期试临床验。入组标准：年龄≥18岁；组织学证实1-3级FL；复发性疾病或对≥2种系统治疗无效的患者。根据患者EZH2状态，将患者分为突变型(EZH2mut)或野生型(EZH2WT)两组。入组患者接受800mg 他泽司他（口服，每天两次，28天/周期），直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点：客观缓解率（ORR），次要研究终点：缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）。

　　研究结果

　　入组99例患者中，45例为EZH2mut,54例为EZH2WT.EZH2mut组的中位随访时间为22.0个月(IQR 12.0-26.7)，EZH2WT组的中位随访时间为35.9个月(IQR 24.9-40.5)。EZH2mut组和EZH2WT组的ORR分别为69%（95%CI 53-82）和35%（95%CI 23-49），包括EZH2mut组中6例(13%)患者和EZH2WT组中2例(4%)患者达到完全缓解。EZH2mut组中44例(44/45, 98%)和EZH2WT组中35例(35/54, 65%)肿瘤体积缩小。EZH2mut组(n=31)的中位缓解持续时间为10.9个月（95% CI 7.2-NE），EZH2WT组(n=19)的中位缓解持续时间为13.0个月（95% CI 5.2-NE）。EZH2mut组和EZH2WT组的中位PFS分别为13.8个月（95%CI 10.7-22.0）和11.1月（95%CI 3.7-14.6）。EZH2mut组8例死亡，EZH2WT组21例死亡；两组均未达到中位OS（EZH2mut:95% CI NE-NE, EZH2WT:24.9-NE）。在所有患者中，治疗相关的3级以上不良反应事件包括血小板减少(3例[3%])、中性粒细胞减少(3例[3%])和贫血(2例[2%])，4例(4%)报告了严重的治疗相关不良事件。无治疗相关死亡病例。

　　15%以上的滤泡性淋巴瘤患者伴有EZH2的扩增，EZH2是维持生发中心B细胞起源的滤泡性淋巴瘤增殖和存活所必需的，这种对EZH2的依赖存在于大多数滤泡性淋巴瘤中，与EZH2突变状态无关。在EZH2mut滤泡性淋巴瘤患者中，异常活跃的EZH2通过阻止一些基因的表达来驱动淋巴瘤的形成，这些基因通常在B细胞退出生发中心时变得活跃。由于EZH2mut驱动转化，具有EZH2mut的肿瘤对这种蛋白的依赖性增加，这解释了EZH2mut患者对EZH2抑制剂反应更好的原因。他泽司他在EZH2WT滤泡性淋巴瘤患者中的作用机制尚不完全清楚。