肺癌靶向药达克替尼，肺癌的药达克替尼

　　美国FDA批准了Vizimpro（dacomitinib，达克替尼）的上市申请，作为EGFR19外显因子缺失或21外显因子突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法。

　　提起肺癌的EGFR靶向药物，一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳众所周知，二代药物阿法替尼耳熟能详，三代药物奥希替尼则星光熠熠。

　　达克替尼（Dacomitinib，PF-00299804）是美国辉瑞公司研发的一种第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR（HER1），而且还有HER2和HER4，也可能因为可以抑制多个HER家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。

　　达克替尼被很多病友叫做804，原因是该药物在临床试验中的代号为299804。科学家将达克替尼划分为EGFR的二代药物，那么它为啥被称为二代药物呢？

　　EGFR靶向药目前有三代，除了时间先后以外，还在药物设计目标上有不同：

　　•一代药物主要抑制主流的EGFR突变蛋白；

　　•二代药物除了抑制主流的EGFR突变蛋白，还能抑制EGFR相关的蛋白；

　　•三代药物除了抑制主流的EGFR突变蛋白，对T790M导致的耐药突变蛋白依然有效

　　【Dacomitinib达克替尼简介】

　　Dacomitinib(PF299804,PF299)是一种有效的，不可逆的泛ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，无细胞试验中IC50为6 nM，高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLC。

　　分子量：469.94

　　化学式：C24H25ClFN5O2

　　CAS号：1110813-31-4

　　靶点：Her1(IC50=6.0 nM)、Her2(IC50=45.7 nM)、Her4(IC50=74.0 nM)

　　【达克替尼剂量和给药方法】

　　达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。

　　【达克替尼药代动力学】

　　达克替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

　　和第一代药物相比，达克替尼有两个明显特点：

　　第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了，类似于阿法替尼的结合方式。打个比方，药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合，一代药物之所以可以起效，就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强，容易发生脱落。

　　而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大，成为一把不会轻易脱落的钥匙，牢牢结合，理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

　　第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可以对付EGFR以外的其他突变，也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔，也可能延缓部分患者耐药问题。

　　当然，凡事有利就有弊，阿法替尼就曾经因为对于HER蛋白的广泛抑制，导致了较高的不良反应发生率和严重程度。

　　严重时，治疗不得不因此中断，甚至永久停用，影响了患者的持续用药和治疗。达克替尼也不例外，在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）之前，达克替尼的前景不被看好，关键的原因就是达克替尼疗效上并没有优于一代药物，而副作用又大一些。

　　而达克替尼此次获批，主要是源于ARCHER 1050研究，在这项452名患者参与的随机多中心国际性开放标签3期临床研究的结果中：受试组（接受达克替尼）无进展生存期（PFS）为14.5个月，对比对照组（接受活性对照的治疗）的PFS为9.2个月——整整延长了患者无进展生存期半年左右。

　　最关键的总生存期数据，在2018年ASCO年会上，答案也被揭晓：达克替尼中位总生存时间为34.1个月，吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药。

　　ARCHER 1050研究的首席研究员，香港中文大学临床肿瘤学系主席Tony Mok博士说：“携带EGFR基因突变的NSCLC是一种常见癌症，特别是在亚洲人群中。ARCHER 1050的试验结果，意味着达克替尼应该被考虑成为携带EGFR突变的NSCLC患者的新一线疗法选择。”

　　虽然ARCHER 1050研究取得了重大突破，但研究中达克替尼的毒性是客观存在的，高达66%的患者需要调整剂量。因此，科学家针对这个问题，开展了达克替尼剂量调整试验的回顾性分析研究。

　　通研究发现，过初始剂量使用45mg，在用药几周后，根据患者耐受性可以降低剂量至30mg，不影响疗效，又降低副作用，两全其美！

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