全球首个CTLA-4抑制剂Y药在中国上市，打破15年来MPM系统治疗僵局

看完这篇文章，希望你能了解恶性间皮瘤全身治疗的昨天和今天。这期间，有15年的分离和等待。

近日，全球首个CTLA-4抑制剂Y药物（Yiwo®，伊匹单抗注射液）在中国正式上市。作为国内首个也是目前唯一获批的CTLA-4抑制剂，Y药将联合PD-1抑制剂O药（®，纳武单抗注射液）用于非手术切除新治疗成人非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者(MPM)。这是目前中国市场上第一个也是唯一一个双重免疫疗法。

对于大多数 MPM 患者来说，在确诊时，已经错过了手术根治的最佳时期，唯一的治疗选择是全身治疗。传统的全身治疗是化疗。现在，双重免疫疗法的出现打破了MPM体系15年无新药的僵局。

昨天的1MPM系统治疗

无论是手术还是放疗，都是局部治疗。如果患者的肿瘤细胞没有扩散，可以采取局部治疗，相当于“关门放狗”，就地化解癌细胞。如果癌细胞已经扩散，局部治疗的效果相对有限。这时候就需要全身治疗（也叫全身治疗），可以静脉注射或口服给药，让药物进入血液循环，作用于全身。

全身治疗相当于“对我犯罪的人，即使远在他乡也会受到惩罚”。即使癌细胞已经到达其他组织和器官，它们仍然可以被击中。长期以来，化疗一直是 MPM 患者的唯一选择。化疗包括单药化疗和多药化疗。与单纯的临床护理相比，单药化疗有一定的治疗作用，但不显着。临床实验表明，对照组仅接受临床护理的患者生存期为7.6个月；

接受单药化疗的患者，生存期为8.5个月[1]。这里的生存数据是指半数患者接受治疗后所能达到的生存时间，反映了治疗的整体效果。双药化疗效果会更好，患者的生存期会进一步延长。

临床试验表明，如果单独使用顺铂进行化疗，MPM患者的总生存期为9.3个月，如果顺铂和培美曲塞联合使用，患者的生存时间提高到12.@ >1 个月 [2, 3]。正是基于这一临床试验数据，顺铂联合培美曲塞被美国FDA批准作为不能手术的MPM患者的一线治疗药物。除顺铂外，卡铂也可与培美曲塞联合使用。

2MPM系统处理：15年的尝试和等待

然而，虽然双药化疗对MPM有治疗作用，但患者的平均生存时间只有一年左右。患者和医生均对治疗效果不满意。

如果是“虽远必罚”的期望，那么化疗就很难满足这种期望。化疗不仅会杀死癌细胞，还会破坏人体内的正常细胞。如果单纯增加化疗的剂量来抗癌，癌细胞会受不了，病人自己也受不了。在化疗成为MPM的一线治疗后，研究人员进行了多方面的努力，希望能有所突破，进一步提高治疗效果。

然而，长期以来，尽管进行了各种研究、各种尝试，有的项目甚至进入了临床试验，但始终没有取得突破。在这些努力和尝试中，值得一提的是化疗与抗血管生成药物的联合治疗。在一项II期临床试验中，与化疗相比，“化疗+贝伐珠单抗”作为一线治疗并未显示出明显优势（OS，15.6 vs. 14.7个月，P= 0.91)；

在另一项II/III期临床试验中，经过3年多的随访，“化疗+贝伐珠单抗”显示出一定的治疗优势（18.8 vs. 16.1个月；HR = < @0.75，P=0.0167)，但提高的生存期非常有限，只有2.7个月[4]。化疗组患者远高于历史数据，原因是该组患者的健康状况较好，不能代表MPM患者的整体情况。

贝伐珠单抗联合化疗虽然可以提高一些疗效，但联合方案也导致了较高的不良反应发生率。联合组的严重不良反应率为71%，高于化疗组62%的数据。由于疗效改善不明显，不良反应率“掉链”，该方案尚未正式获批。

15年来，由于没有找到更好的治疗方法，培美曲塞联合顺铂或卡铂一直是不能手术的MPM患者的标准一线治疗。

3 双重免疫疗法 2018 年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森 ( ) 和日本生物学家本修辅 ( Moto)，以表彰他们对“免疫检查点”的研究。“免疫检查点”是免疫细胞上的一系列调节和控制免疫激活程度的分子。 和 Ben 分别研究了 CTLA-4 和 PD-1。

这些分子的抑制剂，由于可以增强免疫激活，已经发展成为癌症治疗的重要武器，并被广泛应用于各种癌症的治疗。对于MPM，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合用于一线双免疫治疗显示出优于化疗的治疗效果。在3期临床试验中（-743），化疗组患者总生存期为14.1个月，而“双免疫”联合治疗组增加到18.@ > 1 个月。

在 9 月召开的 2021 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，-743 临床研究的三年随访数据显示，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，O Y 药物的可切除性较差。MPM 的一线治疗具有更持久的生存获益。双免疫联合治疗组将死亡风险降低了27%，患者的三年生存率为23%，而化疗组仅为15%。

尽管两种治疗的客观缓解率相当，但对“双重免疫”有反应的患者中有 28% 在三年时仍有反应，而化疗组为 0%。“双重免疫”治疗的缓解时间也更长。患者的中位持续缓解时间（mDOR）为18.7@>6个月，而化疗组患者只有6.7个月。

根据临床试验数据，2020年10月，美国FDA批准了“Drug O+Drug Y”组的“双重免疫”疗法，用于不能手术的恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗。“O药+Y药”双重免疫疗法是继黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌和肺癌之后FDA批准的第六大癌症类型。此后，之前标准的一线治疗方案双重化疗终于有了15 年后完全更新。

4MPM与药物O联合治疗，药物Y首次在国内正式上市

免疫疗法也是一种全身治疗。“虽然遥不可及，但会受到惩罚”利用人体自身的免疫细胞，而PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的作用是激活人体的免疫细胞。从识别癌细胞的角度来看，免疫疗法比化疗更准确。即使癌细胞隐藏在正常细胞后面，免疫细胞也能识别它们。

一般来说，“双重免疫”联合疗法比化疗更有效。在提高疗效的同时，没有增加不良反应，可以成为MPM一线治疗的新标准。今年，“双免疫”治疗方案也在国内获批，用于治疗不可切除的非上皮性非上皮性MPM，也作为一线治疗方案。对于非上皮组织类型的患者，化疗预后较差，总生存期仅为8.8个月。相比之下，“双重免疫”联合治疗效果更显着，生存期增加到18.1个月，是化疗的两倍！

上皮样患者的双重免疫治疗也带来了生存获益。中位OS为18.2个月对比16.7个月，死亡风险降低15%，三年生存率达到24%。由于获批MPM治疗适应症，药物Y也首次在中国上市，成为第一个也是目前唯一一个在中国正式获批的CTLA-4抑制剂。

值得一提的是，在推出药物Y的同时，中国癌症基金会在原有“患者援助项目”的基础上，增加了恶性胸膜间皮瘤的适应症。符合项目标准的患者可自愿提交和Yiwo治疗援助申请。其中，奥迪沃药物援助计划将根据奥迪沃的剂量和用药周期提供差异化​​的援助计划。

若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）治疗，则采用“3+3、3+X”辅助方案。如果治疗基于固定剂量（每 3 周一次）方案，将使用“2”。+2、2+X”计划。义沃药援计划将采用“1+3”计划，剂量和周期为1mg/kg，每6周一次。

以体重60公斤的患者为例，如果按公斤体重进行治疗，患者将接受奥狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合益沃（1mg/kg，每6周一次）。在患者救助的基础上，预计自付费用将降至16.70,000元/年，比挂牌价低76%。

对于胸膜间皮瘤患者来说，免疫治疗带来了长期生存的曙光，在患者的帮助下，很多患者可以大大减轻经济负担。希望更多的人可以从免疫治疗中受益。

参考：

[1] MF，等。with or in the of with (MS01): a, The, 371 (2008)1685-1694.[2] SC, JE, of , Lung (, NZ), 7 (2016) 63-72.[3] NJ, et al. of in With in With, of, 21(2003) 2636-264 4.[4] G., et al. for in the (MAPS): a,, open-, 3, The, 387(2016) 1405-1414.[5] P. Baas, et al. -行加 (743): a,, open-, 3, The, 397 (2021) 375-386.

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