InclisiranLEQVIO是降低LDL胆固醇的小干扰核酸疗法？

在全球，心血管疾病是威胁人类健康的“第一杀手”。随着社会经济的发展，中国心血管疾病患病率呈现持续上升的特点。数据显示，我国心血管疾病患者人数已高达3.3亿，平均每年约350万人死于心血管疾病。在心血管疾病（CVD）的危险因素中，脂质代谢失调是最常见和最危险的因素之一。根据国家人口健康检查调查的结果，我国人口中血脂异常的患病率较高。目前世界卫生组织（WHO）指南指出低密度脂蛋白（LDL-C）浓度升高在心血管疾病的发生与发展中起到关键性作用，特别是动脉粥样硬化的形成。随着人们经济水平的进步与物质基础的提高，脂质代谢失调越来越普遍，曾经的降脂金标准他汀类药物也逐渐暴露出诸多局限性，因此亟需全新的降脂药物。

　　Inclisiran应运而生，它是目前最有前途的新药之一。作为首创用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰核酸（siRNA）疗法，Inclisiran于2020年12月在欧盟获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。其创新的小干扰核酸作用机制，使患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效。因Inclisiran具有治疗频率低的特性，很多心血管专家将它称之为心血管领域的‘疫苗’。

　　Inclisiran是由诺华集团研发的一款降脂靶向药物，其商品名为Leqvio.Inclisiran的有效成分是一种小干扰RNA（siRNA）。它可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）的合成，PCSK9是LDL-C代谢中最重要的蛋白质之一。

　　Inclisiran的作用机制

　　Inclisiran是一种短链合成siRNA,它由2条互补的核糖核酸链组成，其中一条链起引导作用，另一条链为过客链。Inclisiran的引导链与称为RISC（RNA诱导的沉默复合物）的多蛋白复合物结合后，引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。由于这种独特的作用机制，Inclisiran可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，从而导致LDL-C浓度的大幅降低。值得注意的是沉默复合物在mRNA降解发生后仍然保持活性。因此Inclisiran的降脂作用长期有效。正是因为RNA干扰机制的发现，2006年诺贝尔生理学/医学奖授予了其发现者Andrew Fire和Craig Mello教授。

　　Inclisiran的临床试验

　　ORION I（NCT02597127）是Inclisiran的第一个多中心、随机对照II期临床试验。该研究纳入345例（69%）CVD的患者，156例（31%）正常受试者。在参加临床试验之前，全部CVD患者服用最大耐受剂量的他汀类药物或依泽替米贝30天。所有研究对象被随机分配到Inclisiran组和安慰剂组，观察终点是240天内LDL-C浓度的变化。该研究证实了药物剂量与其功效之间存在线性相关性。首次注射30天内，PCSK9的平均浓度降低幅度为66.2%-74.0%，LDL-C的浓度降低幅度为4.5%-50.5%，具体取决于剂量。注射180天内，PCSK9蛋白浓度的平均降低69.1%，LDL-C浓度平均降低52.6%。截止到随访终点240天，尽管与180天内相比PCSK9与LDL-C浓度有所升高，但所有亚组中LDL-C和PCSK9浓度仍有显著性降低。这些数据表明，Inclisiran降脂效果显著且有效期长。

　　Inclisiran的安全性

　　目前关于Inclisiran安全性的研究表明，Inclisiran治疗组和安慰剂组的不良反应发生率相当，可见Inclisiran在安全性方面表现优异。Inclisiran最常见的不良反应包括，局部轻度皮疹和色素沉着过度，咳嗽，肌肉酸痛，头痛和背痛以及急性鼻咽炎等。尽管临床试验中没有患者由于药物引起的严重副作用而停止用药，但应该注意的是，一名受试者发生谷氨酰转移酶和丙氨酸转氨酶水平显著升高。除了这名单例患者外，在使用和不使用他汀类药物的情况下，均未观察到不良反应的显著差异。因此从整体而言，Inclisiran的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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