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大约20%的转移性肺腺癌患者的表皮生长因子受体(EGFR)基因会发生体细胞活化突变。EGFR T790M突变是EGFR-TKIs的主要耐药机制,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,目前被肺癌患者广泛应用。2017年3月,中国国家药品监督管理局批准奥希替尼治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。2019年8月31日,中国国家药品监督管理局正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。
但是,奥希替尼也会出现耐药,耐药机制包括获得性EGFR突变,包括G796/C797、L792、L718/G7197;以及非EGFR介导的耐药,包括MET、HER2、BRAF、MEK、KRAS和PIK3CA的改变/扩增。也有报道称RET、BRAF和FGFR的获得性融合,也可能是EGFR-TKI的耐药机制。
案例1
一位65岁肺腺癌女性,有肝脏损伤,9年烟龄。活组织基因检测显示具有EGFR外显子19缺失突变。患者接受厄洛替尼治疗19个月,病情恶化。值得注意的是,此时进行二代基因测序(NGS)没有显示ALK融合。随后患者接受奥希替尼联合耐西妥昔单抗治疗9个月后,肺部出现疾病进展。基因检测显示有获得性EML4-ALK融合突变、EGFR 外显子19缺失突变以及EGFR T790M突变。患者开始接受奥希替尼(每次80mg,每日一次)联合克唑替尼(每次200mg,每日两次)治疗,从治疗中获得临床益处,没有报告不良反应。
案例2
一名68岁女性,从未吸烟,表现为9cm的右肺尖部肿块,右肺门淋巴结病变和左颞叶肿块。肺肿物活检显示为肺腺癌,基因检测显示有EGFR L858R突变。患者开始接受厄洛替尼治疗,并持续了15个月,直到右锁骨上淋巴结出现进展。NGS证实有EGFR L858R和T790M突变。患者开始使用奥希替尼治疗,最初有反应,但6个月后肺内病灶缓慢进展。再次检测发现了已知的EGFR L858R和T790M突变以及新的EML4-ALK融合突变。患者开始接受阿来替尼(每日两次,每次300mg)联合奥希替尼(每日一次,每次80mg)治疗,表现出主要的右肺肿块减少以及持续的临床获益,并且在最后一次随访中没有发现毒性反应。
案例3
一名78岁男子,从未吸烟,右肺有4cm肿块,肝脏有损害。肺肿物活检显示为肺腺癌,基因检测有EGFR L858R突变。患者开始接受厄洛替尼治疗,并持续了28.9个月,直到肺部出现进展。随后接受阿法替尼治疗4.5个月后,疾病进展,活检显示EGFR L858R和一个新获得的L747S突变。再次接受厄洛替尼治疗1.6个月后,疾病进展。随后,患者开始接受卡铂和培美曲塞联合治疗以及对右中叶的姑息性放疗,持续8个周期,再次活检显示,除了EGFR L747S和L858R突变外,还发现了获得性EGFR T790M突变。患者随后接受奥希替尼治疗,经过16个月的治疗和局部放疗后,患者疾病缓慢进展,右肺活检显示已知的EGFR L747S和L858R突变以及新的NCOA4-RET融合。但由于患者疾病进展缓慢且无症状,因此一直接受奥希替尼治疗。
小结
确定了对奥希替尼的主要耐药机制后,需要在一线治疗中预防或延迟耐药,在二线治疗中逆转或克服获得性耐药,二线治疗可选择联合治疗。上述案例启发我们,对于因ALK-EML4融合而引起的耐药进展,ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼联合奥希替尼也是一种可尝试的选择。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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