瑞格非尼耐药了还能用什么药，塞瑞替尼耐药怎么办

　　克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂但是有多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。

　　克唑替尼耐药后进展的方式包括缓慢进展和全面进展。以缓慢进展为主，表现为：仅新发病灶进展；仅靶病灶进展；新发病灶+非靶病灶进展；耐药模式是分为两种，是中枢神经系统耐药和系统性耐药。血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。

　　系统性耐药主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N,其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。

　　克唑替尼耐药后应该如何治疗呢？第一种是克唑替尼+局部治疗：对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。

　　第二种是继续克唑替尼：对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展（RECIST 1.1评估）、全因死亡的时间。

　　第三种是联合其它信号传导通路抑制剂：包括联合EGFR-TKI等，有可能改变此类机制导致的耐药。研究表明，在ALK+NSCLC患者中，5%-8%并存EGFR突变，3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论多见于病例报道研究，尚缺乏相关的大型临床数据的支持。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZONIX)规格以及临床使用介绍？

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