小细胞癌可以吃伊瑞可吉非替尼，可瑞达治疗非小细胞肺癌

2011年，也就是肺癌专家Soda等人发现ALK重排作为NSCLC 潜在的致癌驱动因子后仅4年，克唑替尼就被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC.作为辉瑞开发的一种口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂，克唑替尼最初用作MET-TKI,在发现 ALK重排在NSCLC中的作用后迅速转向ALK.

　　最初，克唑替尼是由辉瑞公司采用药物综合发现策略针对c-Met激酶所设计的。辉瑞公司的研究人员首先确定了一种3位取代的吲哚啉-2-酮衍生物SU-11274，然后将其优化为有效的c-Met抑制剂PHA-665752（舒尼替尼类似物）。由于其理化性质较差，如低溶解性、较差的膜透过性和代谢迅速等，通过基于结构的药物设计（SBDD），利用吲哚酮衍生物PHA-665752与c-Met激酶结构域结合的共晶体结构中揭示的新型ATP位点环镜进行设计，将核心骨架重新设计为新型的5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶核，这样的设计使3-苄氧基与母体化合物的2,6-二氯苯基位于同一口袋，但配体效率更高，致使新设计分子活性低。因此，针对活性和ADMET性质开展了进一步的优化，并最终获得了克唑替尼。

　　克唑替尼在临床试验中表现出很好的效果，约60%的患者可以得到缓解，中位无进展生存期（PFS）为8～10个月。但是，约30%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼先天耐药，剩下70%在治疗约1年后都表现出对克唑替尼不同程度的耐药，这种后天获得性耐药主要包括药理学耐药及生物学耐药。

　　药理学耐药的主要原因是克唑替尼几乎不能透过血脑屏障，生物学耐药主要是药物作用靶点以及 ALK信号通路的改变，药物作用靶点改变包含ALK 激酶区突变（28%）以及ALK融合基因拷贝数扩增（9%），约30%～45%患者经克唑替尼治疗后会发生ALK激酶区突变以及ALK融合基因拷贝数扩增，最常见的获得性突变是L1196M、G1269A/S、C1156Y,G1202以及1151Tins、L1152R、I1171T/N/S、F1174 V等，所有这些都在呼吁着下一代ALK药物的出现。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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