佐替尼克唑尼延长ALK阳性肺癌患者的生存期？

时间：2022.06.02作者： 浏览次数：225

　　克唑替尼在中国上市已经三年，临床应用也越来越广泛。克唑替尼给肺癌治疗带来哪些变化？时值赛可瑞中国上市三周年会议在京召开，自从克唑替尼三年前在中国上市，它已经创造了多个“第一次”，也掀开了中国非小细胞肺癌治疗的新篇章。克唑替尼让中国临床医生第一次深刻认识了肺癌的新亚型——ALK 融合基因阳性 NSCLC.当非小细胞肺癌被看成一个整体时，其治疗进展非常缓慢；当非小细胞肺癌被分成不同亚型，不同类型的肿瘤“分型”治疗时，治疗成效获得质的飞跃。克唑替尼带来的不仅是肺癌精准靶向治疗的飞跃，更是精准肿瘤治疗理念的深入人心。

　　克唑替尼让临床医生认识到，在小概率癌肿中也可以大作文章。实施精准医学必须找到肿瘤驱动基因，并且有可靶向驱动基因的药物，药物还要有很好的疗效。从2007年肺癌患者ALK靶点被发现，至2011~2013年第一个优秀的ALK抑制剂克唑替尼在国内外上市，ALK通路被有效抑制，仅仅用了数年的时间。克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC完美诠释了精准医学的思路。

　　伴随着克唑替尼的研发和ALK通路的研究，肿瘤学家提出了ALKoma的概念，ALK 基因融合可见于多个肿瘤（肺癌、恶性淋巴瘤、某些少见的儿童肿瘤等），这些肿瘤都可用ALK抑制剂进行治疗，这是肿瘤治疗理念的重大突破。精准癌医学药物研究的“篮子试验”（basket trial）也是深受ALKoma概念的影响，“篮子试验”的本质就是用一种药物应对不同的肿瘤。

　　克唑替尼可作用于ALK、c-MET和ROS1多个靶点，非小细胞肺癌有多个靶点，多个靶点可用同一种药物治疗。另一个创新性药物研究设计理念是伞状试验（Umbrella Trial），即在单一肿瘤类型中针对不同的突变进行治疗。“篮子试验”和“伞状试验”这两个热门名词都与克唑替尼的研发和临床实践有关。

　　克唑替尼也开启伴随诊断新时代。虽然之前也有针对EGFR靶点的检测，但是“先有鸡后有蛋”，EGFR抑制剂上市后，才开始在临床推广驱动基因检测方法。克唑替尼研发的过程中就建立了配套的检测方法，早期即筛选药物的获益优势人群，药物与伴随诊断试剂联合使用，相得益彰，共同推进克唑替尼在临床的应用。克唑替尼使伴随诊断方法在中国确立，中国学者也发挥了自己的创造性，FISH是欧美检测NSCLC ALK重排的金标准，中国学者创造性使用了Ventana IHC和RT-PCR,这两种方法目前已经得到了全球公认。

　　在克唑替尼的临床试验中，中国临床医生从参与到主导，其贡献也得到了世界瞩目。中国学者应用克唑替尼治疗ALK阳性患者时也有新的发现：患者影像学进展后可以继续使用克唑替尼；应用克唑替尼治疗脑转移患者能取得很好的效果；克唑替尼治疗不同ALK亚型都有良好效果，ALK不同变体之间的疗效没有显著不同。

　　近期研究发现，患者在使用第2代、3代ALK抑制剂治疗后产生的耐药新突变，可逆转了其对克唑替尼的耐药，重新恢复了肿瘤对克唑替尼的反应。为什么克唑替尼可以再次使患者获益？肿瘤的耐药机制是复杂多样的，需要针对多样的耐药机制治疗，在肺癌对“ALK抑制剂”敏感性的“轮回”中，曾经失效的药物也可以大有作为。