奥拉帕利的临床研究，奥拉帕利是parp抑制剂

　　对于存在DNA损伤修复缺陷的mCRPC患者，可以尝试使用奥拉帕尼进行相关治疗，主要基于以下两点：①奥拉帕尼作为一种新型的口服PARP抑制剂，目前已被FDA批准用于卵巢癌/乳腺癌，主要利用肿瘤DNA修复通路的缺陷，通过合成致死的机制，优先杀死癌症细胞，这在机制上与前列腺癌有类似；②目前，国内外已有多项包括奥拉帕尼在内的PARP抑制剂的III期临床试验在CRPC中进行，而一项II期临床试验[N Engl J Med 373:1697-708, 2015]也论证了DNA损伤修复缺陷对于mCRPC患者使用奥拉帕尼获益的必要性。

　　对于mCRPC患者，及时检出DNA损伤修复缺陷等治疗抵抗的分子基因作用通路改变信息，有助于患者选择临床获益更明显的治疗方式，避免不敏感的药物治疗及相关副反应，切实提高患者的治疗效果和生活质量。

　　1.AR基因

　　雄激素受体（AR）属于核受体超家族中的类固醇受体。AR一般由四个结构域组成：N端转录激活区、DNA结合区、铰链区和配体结合区。AR基因发生p.L702H/p.T878A/p.T878S突变，这些突变都位于AR基因的配体结合区域，是去势抵抗型前列腺癌患者的热点突变形式，属于功能性获得激活突变，提示患者可能对阿比特龙/恩杂鲁胺耐药。

　　2.BRCA2基因

　　BRCA2是一种重要的抑癌基因，在调节细胞周期进程、DNA损伤修复等生物学途径中起重要作用。检出BRCA2基因在c.5345位置处发生一个A的重复，发生移码突变，从而可能导致该蛋白发生截断突变。这提示患者或能从奥拉帕尼治疗中获益，这是基于2016年2月美国FDA授予奥拉帕尼的一项突破性疗法资格：既往接受过一种基于紫杉类化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中，用于BRCA1/2或ATM基因突变mCRPC治疗。

　　此外，国内外已有多项研究表明，发生BRCA1/2、ATM等DNA损伤修复基因突变的前列腺癌患者，使用铂类化疗获益更显著，检出BRCA2突变提示患者或能从铂类化疗中获益。

　　治疗方案

　　基于本次检测结果，这位患者从2018年2月开始使用奥拉帕尼，用药当天骨痛即缓解。用药1月后，PSA由39.16 ng/ml下降至33.98 ng/ml,患者无需止痛药物治疗，提示奥拉帕尼有效。目前，患者完全正常生活，PSA逐渐下降，2018年9月复查PSA 14.14 ng/ml.如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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